RABS在无菌制药中的应用

摘要：无菌药品生产中隔离技术的应用是一种必然。本文介绍限制进入隔离系统（RABS）的分类，分析RABS技术的优缺点，使其在药品生产实践中得到更好的应用。RABS技术和设备的发展，降低了无菌药品生产环境对产品污染的风险，提高了药品质量。

关键字：2010版GMP；O-RABS；C-RABS；无菌分装工艺；药品质量

中图分类号：R613

随着隔离技术的发展，隔离系统取代传统无菌洁净室成为必然的趋势。我国药品生产质量管理规范（2010年修订）第十四条规定：“高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。

物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。

隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区[1]。”

同时在无菌药品的生产过程中，人是最大的污染源[2]，人员操作对洁净环境的干预与保持相对的洁净环境需减少人员干预是一个矛盾体，是无菌制药中一个无法规避的风险。高毒性、高致敏性和激素类药品的生产也需要对操作人员进行严格的保护。隔离技术的发展和隔离系统在非最终灭菌的无菌制药行业的应用将极大提高产品质量并改善操作的安全性。

本文主要介绍隔离技术中的限制进入型隔离系统即“RABS”（Restricted Access Barrier Systems）的基本情况和应用。为无菌药品生产者在设备选型和工艺应用中提供参考。

1 RABS系统的简介

1.1 “RABS”的定义

对于“RABS”的定义FDA的原文是：A physical partition that affords aseptic processing area（ISO5） protection by partially separating it from the surrounding area.意思是：将无菌工艺区（ISO5）与周围环境部分隔离，以提供无菌工艺区域保护的一个物理隔断。因此，我们可以理解这句话的核心意思为“不同环境的隔离”。

1.2限制进入型隔离系统（RABS）分类

O-RABS顾名思义，即非密闭的，其无菌核心区域（A级）可通过手套箱操作，将操作人员与无菌核心区域隔离开，减少无菌环境操作人员的干扰，尽可能的避免潜在污染风险，确保产品的无菌操作过程。但是，因为O-RABS是开放式的，其排风是在B级背景区域，灌装过程中药品可能在空气中传递，因此缺乏对操作人员的保护。C-RABS是一个全封闭的隔离系统，因为其独立的空气净化系统，解决了药品对无菌操作人员的潜在危害，同时控制了对空气净化系统的污染。可以说，C-RABS比O-RABS更严格地执行了人与操作环境的隔离。

1.3 两种RABS的比较[3]

2 RABS系统技术的分析

2.1 RABS系统应用上的一些优势

2.1.1隔离效果

RABS本身含义就是把无菌操作人员与无菌核心区域隔离开来，无菌分装操作人员在药品分装过程中不能够自由地进入到无菌核心区域，限制了人员直接接触无菌药品，操作人员产生的污染风险被隔离，从而大大增加了药品在分装过程中无菌保证。

2.1.2 灵活性

RABS的设计思路可以根据用户的工艺要求作出调整，有针对性地进行设计。O-RABS设计的隔离门自由开启，可以连续传递药品的包装材料，不需要特殊的传递装置（如RTP接口装置）。在大型的包装材料上更体现了其进出核心灌（分）装区域的灵活性。例如，无菌原料药生产的分装工序，药品分装所需的铝瓶每个的体积达到30L（可装10Kg的产品），一次分装200kg的药品，需要20个铝瓶，这就需要在分装的生产过程中不间断地输送铝瓶进入分装区域。每个铝瓶的药品分装完毕，进入下一道工序，对铝瓶进行盖内盖、外盖并自动压盖操作，待压盖完毕后将铝瓶通过辊筒不断地自动输送出来。O-RABS装置还可以根据不同产品的工艺条件进行适用的设计。

C-RABS可以设计为进入区、核心区、出口区。因为这种分区理念，可以单独地设计RABS的分模块，增加了他的设计灵活性。从而满足不同工艺、不同洁净区域的设计，针对原生产线改造项目更加适用。

2.1.3 设备成本低

O-RABS的设计方案较为简单，容易设计。O-RABS的主要结构包含空气净化系统采用FFU、框架可采用304或316L不锈钢、透明部件可采用PC板或有机玻璃，密封元件可用硅橡胶、配备相应的传动部件，自动控制元部件、电箱等。这些部件普遍且容易购买，设备机加工容易，因此设备的总成本较低。对于低端需求和连续生产的药品生产企业是很适合的。

C-RABS的成本较O-RABS稍高。其主要在于密封部件要求严格，如传递门的密封设计、制作，辊筒密封部件的要求等。

2.1.4 A级区面积减少

相对于传统的A级无菌操作室，无论是O-RABS还是C-RABS，其使用的A级区域面积都将减少。因为RABS本身的隔离作用限制了无菌操作人员直接进入到核心无菌区域（A级），人员是处于B级背景环境中的，所以整个A级的面积会减少。

2.2 RABS系统应用上的一些缺点

2.2.1 应用局限性

O-RABS是一个非完全密闭的空间，所以需要依靠层流和风速来排除周围环境的污染，并未达到一个完全的正压模式。因此，某些产品有特殊工艺要求，产品必须要在高封闭性设备内分装或灌装，即该装置必须要求严格的正压或严格的负压时，这种无菌工艺的分装操作是无法选用隔离装置的。

2.2.2 灭菌风险

O-RABS是采用手工灭菌的，因为手工灭菌就没办法达到采用控制器来控制设备内的灭菌剂进行灭菌那样的有效和可重复性。虽然手工灭菌的效果可能和采用自动控制灭菌设备灭菌有同样的效果，但操作人员偶然性错误或者疏忽将增加污染的可能性。另外，部分部件需要离线灭菌，在经灭菌器灭菌完后转移至RABS中。这些部件需要做无菌安装，此时人员的正确安装操作和操作习惯是对接触无菌药品设备的一个很大的干预，这也是一个污染的风险点。

3 解决办法

由于采用手工灭菌而带来的污染风险，我们可以采取一些措施来降低这种风险，直到能够达到我们可以接受的范围。如培训该工段无菌操作人严格按照经验证的SOP进行无菌操作。

同时，对于离线灭菌的设备部件，可以把部件装于一个密闭的容器内，用A级层流车保护转移至安装操作区，在移动层流的保护下实现无菌安装。这些也必须同时形成SOP文件，对操作人员严格培训。

4 总结

就目前而言，虽然O-RABS还有一些应用上的瑕疵，但是瑕不掩瑜。我们可以确信，O-RABS是当前我们人工大批量生产无菌操作洁净室中最佳的能够减少风险的无菌分装设备。对于大批量的无菌产品分装来说，O-RABS相比A级洁净室的优越性是不言而喻的。

2010版GMP的实施，加速了国内制药设备企业的发展，同时也引进了更多国外的先进技术。随着科技的进步，制药理念的发展，研究排除操作人员干预的低端无菌分装工艺技术是一个新的方向。

参考文献：

[1]. 药品GMP指南--无菌药品，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心。中国医药科技出版社

[2]. J. Agalloco and B. Gordon， "Current Practices in the Use of Media Fills in the Validation of Aseptic Processing，" J. Paren. Sci. Technol. 41 （4）， 128141 （1987）.

[3].国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范（2010年修订）.2010