牛病毒性腹泻病毒与宿主细胞的相互作用研究

摘要：自１９４６年Ｏｌａｆｓｏｎ等首次在美国纽约州发现牛病毒性腹泻病毒（ＢＶＤＶ）以来，该病毒在世界各地广泛流行和传播，尤其对一些畜牧业发达国家的奶业和牛肉业造成了巨大损失。了解牛病毒性腹泻病的致病机理，研制出更加安全可靠有效的疫苗，对控制该病的发生和蔓延尤为重要。对BVDV的病原学、生物学特性以及对宿主细胞的相互作用等进行了阐述，以期为ＢＶＤＶ的预防及治疗奠定基础。

关键词：牛病毒性腹泻病毒（BVDV）；分子生物学；细胞生物学；宿主细胞

中图分类号：Ｓ８５２．６５＋３文献标识码：Ａ文章编号：0439－８114（２０12）08－1519-05

牛病毒性腹泻病（Ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ，ＢＶＤ）是由牛病毒性腹泻病毒（Ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ，ＢＶＤＶ）引起的一种以感染牛为主的疾病，该病呈世界性分布，属于黄病毒科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）瘟病毒属（Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）［１］。ＢＶＤＶ感染动物机体后，可以引起动物的生殖系统、呼吸系统、胃肠系统、血液循环、免疫系统、淋巴细胞、肌肉与骨骼系统、皮肤、中枢神经等诸多系统产生相应的病理学变化［２］。由于该病分布广泛，存在于大多数养牛业发达的国家，给世界养牛业造成了巨大的损失［３］。所以尽快研究清楚牛病毒性腹泻病的致病机理，为研制出更加安全、可靠、有效的疫苗，以控制该病的发生和蔓延尤为重要。本研究主要就ＢＶＤＶ的病原学特性、生物学特性以及细胞生物学，尤其是病毒感染后对宿主细胞和免疫相关细胞因子的表达影响做一概述。

１ＢＶＤＶ的病原学特性

１．１ＢＶＤＶ概述

ＢＶＤＶ是黄病毒科瘟病毒属的代表种。病毒粒子略呈圆形，但也常呈变形性。有囊膜，病毒表面有明显的纤突。病毒粒子直径 ５０～８０ ｎｍ。ＲＮＡ 核心直径为 ２０ ｎｍ±４ ｎｍ。病毒在细胞浆内复制，以出芽方式成熟。病毒核酸为线性单股正链 ＲＮＡ。ＢＶＤＶⅠ型基因组全长为 １２ ５７３ ｎｔ，ＢＶＤＶⅡ 型基因组全长为１２ ２５５ ｎｔ，（Ｇ＋Ｃ）ｍｏｌ％都为４５，编码区占 ９５％。病毒基因组只有一个开放阅读框架（Ｏｐｅｎ ｒｅａｄｉｎｇ ｆｒａｍｅ，ＯＲＦ），编码一个由近４ ０００ 个氨基酸组成的多聚蛋白，多聚蛋白由细胞和病毒基因编码的蛋白酶在翻译的同时或翻译后加工，至少生成 １１种成熟的蛋白质，编码这11种蛋白质的基因在基因组中的相对位置为 ５′-Ｎｐｒｏ（Ｐ２０）-Ｃ（Ｐ１４）-Ｅ０（ｇＰ４８）-Ｅ１ （ｇＰ２５）-Ｅ２（ｇＰ５３ Ｐ７-ＮＳ２-３（Ｐ１２５）-ＮＳ４Ａ（Ｐ１０）-ＮＳ４Ｂ（Ｐ３０）-ＮＳ５Ａ（Ｐ５８）-ＮＳ５Ｂ（Ｐ７５）-３′［４］。病毒粒子分子质量为 ６０×１０６ ｕ，在蔗糖中的浮密度为 １．１２～１．１３ ｇ／ｃｍ３，沉降系数 Ｓ２０ｗ为 １４０［５］。

１．２ＢＶＤＶ的培养特性

牛病毒性腹泻病毒可用胎牛肾脏细胞、脾细胞、细胞、肌肉细胞、鼻甲骨细胞，气管、肺、皮肤等组织细胞进行培养。常用的是胎牛肾、鼻甲原代细胞或二倍体细胞［６］。由于在白细胞、血小板、上皮细胞和成纤维细胞等细胞表面存在该病毒的受体ＣＤ４６，因此病毒主要通过黏膜（口腔、鼻、消化道和生殖道）侵入宿主体内，再经血液或淋巴液分布到全身组织器官［５］。

２ＢＶＤＶ的生物学特性

２．１ＢＶＤＶ的基因型特性

根据病毒基因组５′非翻译区（５′－ＵＴＲ）的序列将ＢＶＤＶ分成Ⅰ、Ⅱ两个基［７］，Ⅰ型还可进一步分为ＢＶＤＶ－１ａ、ＢＶＤＶ－１ｋ［８，９］。Ｊａｃｋｏｖａ等［１０］将 ＢＶＤＶⅠ型划分为 １３ 种亚型即Ⅰａ~Ⅰｍ，Ｍａｋｏｔｏ等［１１］分离到不同于已报道的 ＢＶＤＶ－Ⅰ型的2种新亚型Ⅰｎ和Ⅰｏ。Ｇｉａｎｇａｓｐｅｒｏ等［１２］根据 ＢＶＤＶ－Ⅱ型 ５′-ＮＴＲ二级结构差异将ＢＶＤＶ－Ⅱ划分为ＢＶＤV－Ⅱａ、ＢＶＤＶ－Ⅱｂ、ＢＶＤＶ－Ⅱｃ和 ＢＶＤＶ－Ⅱｄ ４ 个亚型；由于ＲＮＡ病毒的高突变性以及国际交流的日渐频繁，一定地区的ＢＶＤＶ基因新亚型还在不断变化［１３］。因此，ＢＶＤＶ基因亚型的研究对流行病学研究颇有裨益。在自然感染中基因Ⅰ型（６１％）比基因Ⅱ型（３２％）更为流行，且Ⅰｂ 比Ⅰａ更为流行［１４］。ＢＶＤＶ－Ⅰ普遍用于疫苗生产、诊断和研究，而 ＢＶＤＶ－Ⅱ ５′－ＵＴＲ 区缺乏ＰｓｔⅠ位点，且中和活性也不同于ＢＶＤＶ－Ⅰ，在持续感染（ＰＩ）牛、死于出血性综合征的急性ＢＶＤ牛中主要分离到ＢＶＤＶ－Ⅱ［１５］。

２．２ＢＶＤＶ的生物型特性

根据 ＢＶＤＶ 是否产生细胞病变（ＣＰＥ ）的生物学特性，把该病毒株分为非致细胞病变型（Ｎｏｎｃｙｔｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ，ＮＣＰ）和致细胞病变型（Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ，ＣＰ）［１６，１７］。致细胞病变型的出现是由病毒遗传物质的改变造成的，有插入、重复或重排等变化，发生于非结构蛋白ＮＳ２／３的基因编码区。非致细胞病变型的毒株可用于干扰作用，或鸡新城疫病毒强化试验及免疫荧光试验［６］。Ｒｉｄｐａｔｈ等［１８］通过建立牛淋巴样细胞系作为体外研究模型，并根据接种到淋巴样细胞和上皮细胞后的培养特征将ＢＶＤＶ分为３个生物型，即非致细胞病变型、致淋巴细胞病变型和致细胞病变型。笔者认为，目前针对ＢＶＤＶ的生物型划分概念应当更加严格地加以限定，它虽然在一定程度上反映了ＢＶＤＶ与宿主细胞，特别是与上皮细胞之间的关系，但不能明显地对ＢＶＤＶ的分子生物学特征作出界定：ＮＣＰ型ＢＶＤＶ强毒株急性感染导致血液中白细胞减少及坏死、凋亡的白细胞增多，推断ＮＣＰ型ＢＶＤＶ针对循环白细胞具有类似ＣＰ型ＢＶＤＶ的细胞损伤效应。同时笔者在试验中发现所用的标准ＮＣＰ型ＢＶＤＶ毒株出现不致细胞病变现象，是否是由于储存条件、储存年限、宿主细胞等原因所致，目前尚不清楚，有待于进一步研究，以揭示其中的转化机制。

３ＢＶＤＶ与宿主细胞的相互作用

研究发现ＢＶＤＶ感染的细胞类型较为广泛，对与免疫相关的细胞尤其易感，如Ｔ细胞、Ｂ细胞、抗原提呈细胞（Ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌ，ＡＰＣ）， 作为主要 ＡＰＣｓ 的单核细胞（Ｍｏｎｏｃｙｔｅ）、树突状细胞（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ，ＤＣ）、巨噬细胞（Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）对ＢＶＤＶ均易感［１９－２１］。

３．１受体

ＢＶＤＶ受体包括ＣＤ４６［２２］和低密度脂蛋白（ＬＤＬ）受体［２３］，但随后Ｋｒｅｙ等［２４］的研究否定了ＬＤＬ作为ＢＶＤＶ受体的观点。进一步的研究表明ＢＶＤＶ结合ＣＤ４６后，ＣＤ４６在猪细胞上的表达和易感性增加，之后通过笼形蛋白依赖的内吞作用入侵细胞［２５，２６］。ＢＶＤＶ激活进入细胞的第一步可能涉及二硫键在病毒包膜蛋白质的重排［１８］。这期间发生的病毒入侵激活步骤的先决条件是病毒被膜需要结合酸依赖性内涵体膜，从而释放ＲＮＡ进入细胞质。Ｔｈｏｍａｓ等［２７］证实抗 ＣＤ４６ 抗体可以抑制 ＢＶＤＶ－Ⅰ和 ＢＶＤＶ－Ⅱ的易感性，表明ＣＤ４６是ＢＶＤＶ的广泛性受体。进一步研究表明牛ＣＤ４６表面的ＣＣＰ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＣＰ）是ＢＶＤＶ的结合位点，ＣＣＰ１是由两条反向平行的短肽序列组成，是ＢＶＤＶ的主要连接位点，交换两条短肽序列的顺序ＣＤ４６将丧失功能。测定ＣＤ４６的功能参数显示４个ＣＣＰｓ之间距离最短时发挥最主要的受体功能，通过在牛Ｃ４结合蛋白上插入１６个ＣＣＰｓ，以增加病毒结合区域和原生质膜之间的距离，结果显示对 ＢＶＤＶ的易感性影响很小。同时已知ＣＤ４６也是麻疹病毒、人疱疹病毒６型、人Ｂ组和Ｄ组腺病毒、化脓性链球菌和致病奈瑟氏菌的受体，但具体的结合位点有所区别。ＢＶＤＶ在进入受体细胞的过程中是否需要辅助因子和病毒糖蛋白等配体的参与，这些辅助因子的鉴定和病毒糖蛋白的确定将成为以后的研究重点，为彻底揭示ＢＶＤＶ与受体细胞之间的相互作用机理和过程奠定基础。

３．２感染ＭＤＢＫ细胞的机制

Ｇｌｅｗ等［２１］对 ＢＶＤＶ进入ＭＤＢＫ的细胞机制进行研究发现，在感染早期，氯喹、氯丙嗪、氯化铵可以抑制 ＢＶＤＶ的感染，表明内涵体的ｐＨ可以调节ＢＶＤＶ进入细胞，病毒从细胞表面进入需要受体介导的细胞内吞作用，延伸至内涵体层发生融合作用。酪氨酸激酶抑制剂染料木黄酮，在进入细胞阶段抑制局部的ＢＶＤＶ感染，染料木黄酮的抑制性与剂量有关，５０～１００ μｇ／ｍＬ的染料木黄酮可以抑制５０％细胞感染；氯丙嗪对ＢＶＤＶ进入细胞也有很强的抑制性；是一种重要的无功能蛋白ＥＰＳ１５，可以在细胞膜表面形成笼形蛋白样小囊泡，它的过量表达可以抑制ＢＶＤＶ的感染。总之，ＢＶＤＶ感染需要依赖活性笼形蛋白介导的细胞内吞途径［２６］。以上试剂或药物是如何起作用的，其作用位点、机理以及分子机制还有待进一步的研究。

３．３对干扰素的影响

体外研究表明最初的感染多数是ＣＰ型ＢＶＤＶ，诱导产生ＩＦＮ－α／β，然而体外分离得到的 ＮＣＰ型ＢＶＤＶ不能诱导产生ＩＦＮ－α／β［２８，２９］。体内试验表明ＣＰ型ＢＶＤＶ感染早期胎儿也可诱导产生 ＩＦＮ－α／β，但ＮＣＰ型则不能。然而急性感染ＮＣＰ型 ＢＶＤＶ的试验动物可以产生ＩＦＮ－α／β［３０］。Ｃｈａｒｌｅｓｔｏｎ等［３１］用ＮＣＰ型ＢＶＤＶ诱导产生ＩＦＮ－α，对淋巴细胞亚群进行了鉴定，结果表明这些细胞表达骨髓样细胞标记的ＣＤ１４、ＣＤ１１ｂ和ＣＤ１７２ａ，但不表达ＣＤ４５和ＣＤ４５ＲＢ。同时也确定了在缺乏有效感染情况下诱导产生ＩＦＮ－α的细胞群。Ｌｅｅ等［３２］研究表明ＮＣＰ型ＢＶＤＶ感染后１ ｈ ＩＦＮ－Ⅰ（如ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β）细胞因子的表达有明显的上调作用，但ＣＰ型ＢＶＤＶ则没有；感染后２４ ｈ ＩＦＮ－Ⅰ细胞因子的表达在２种生物型中均没有明显的差异。干扰素在ＢＶＤＶ感染早期起到了一定的免疫效果，提示可以在病毒感染早期应用干扰素作为免疫增强剂配合疫苗联合使用，来预防和治疗ＢＶＤ。

３．４对单核细胞和树突状细胞的影响

ＢＶＤＶ感染影响牛单核细胞中专职抗原递呈相关蛋白的表达，可启动单核细胞激活和分化，抑制其将抗原递呈给Ｔ细胞［３３］。Ｇｌｅｗ等［２１］研究发现单核细胞和树突状细胞（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ，ＤＣ）在体外对 ＮＣＰ型ＢＶＤＶ和ＣＰ型ＢＶＤＶ均易感。证明ＮＣＰ 型ＢＶＤＶ感染单核细胞后缺乏产生同种基因和记忆性ＣＤ４－Ｔ细胞反应的能力，ＮＣＰ型ＢＶＤＶ不感染ＤＣ；ＣＰ型ＢＶＤＶ感染单核细胞和ＤＣ后差异显著，ＣＰ型ＢＶＤＶ引起的细胞病变作用对ＤＣ没有影响，相反单核细胞被杀死。ＣＰ型ＢＶＤＶ感染单核细胞和ＤＣ后产生相同水平的ＩＦＮ－α／β，而在ＮＣＰ型ＢＶＤＶ中没有检测到。

在感染ＮＣＰ／ＣＰ型ＢＶＤＶ的单核细胞中有６种与细胞迁移性、抗病毒机制及糖代谢和抗肿瘤相关的蛋白的表达有差别，特别是 ＲＡＣＫ （Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｆ ａａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｃ ｋｉｎａｓｅ）、ＰＫ（Ｐｙｒｉｄｏｘａｌ ｋｉｎａｓｅ）、ＤＧＫ （Ｄｉａｃｙｇｌｙｃｅｒｏｌ ｋｉｎａｓｅ）以及 ＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ），此４种蛋白的表达量在感染ＣＰ型ＢＶＤＶ 的单核细胞中较之ＮＣＰ型ＢＶＤＶ感染细胞中的表达量更低，这可能与细胞损伤效应有关［３４］。此外，在ＣＰ型ＢＶＤＶ－２感染的细胞中存在原癌基因（ｃ－ｆｏｓ、ｃ－ｊｕｎ、ｊｕｎＢ、ｊｕｎＤ） ｍＲＮＡ 的合成增加，但是相应的蛋白质却不增加，这导致其ｍＲＮＡ的积累［３５］。

３．５调节Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲ）、促炎性细胞因子、Ｔｈ１／Ｔｈ２型细胞因子和共刺激分子在牛外周血单核细胞中的表达

研究人员以ＮＡＤＬ（ＣＰ）株和Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １（ＮＣＰ）株 ＢＶＤＶ接种易感动物引起持续感染或温和型感染为模型来研究不同生物型ＢＶＤＶ感染后，牛单核细胞中ＴＬＲ介导的 ＩＦＮ－Ⅰ和促炎性细胞因子表达的差异。

３．５．１对ＴＬＲ基因表达的调节作用Ｆｒａｎｃｈｉｎｉ等［３６］的研究表明，ＢＶＤＶ感染牛巨噬细胞对ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４ ｍＲＮＡ表达没有明显的上调作用。Ｌｅｅ等［３２］研究表明，ＮＣＰ型ＢＶＤＶ感染后，在牛单核细胞中ＴＬＲ３和ＴＬＲ７ ｍＲＮＡ有很高的表达水平，但ＣＰ型表达水平相对较低；而且在感染的早期（１ ｈ）ＴＬＲ３的表达处于主导地位，直到感染后期（２４ ｈ）ＴＬＲ７的表达处于主导地位，这与Ｆｒａｎｃｈｉｎｉ 等先前的报道有所矛盾；同时还表明ＢＶＤＶ低感染剂量（ＭＯＩ ０．００２）要比高剂量（ＭＯＩ １０）可以更加有效地激发ＴＬＲ的级联级放大反应。提示ＢＶＤＶ可能通过改变ＴＬＲ３／７的表达及其信号通路来逃避免疫反应。

３．５．２对部分促炎性细胞因子基因表达的影响Ｌｅｅ等［３２］对ＢＶＤＶ感染单核细胞后３种促炎细胞因子ＴＮＦ－α、ＩＬ－１／β和ＩＬ－６的基因表达进行了研究，结果表明ＣＰ型ＢＶＤＶ感染后１ ｈ对ＴＮＦ－α 基因表达有上调作用，但ＮＣＰ型ＢＶＤＶ和对照组相比没有明显的改变；但在２４ ｈ时ＴＮＦ－α的表达水平在２种生物型ＢＶＤＶ中有明显的下降。与ＴＮＦ－α不同，ＩＬ－１／β和ＩＬ－６在感染后１ ｈ的表达水平处在下调的边缘，但在２４ ｈ出现明显的下调作用，ＮＣＰ型和ＣＰ型ＢＶＤＶ之间没有明显的差异。

３．５．３对Ｔｈ１／Ｔｈ２型细胞因子表达的影响Ｌｅｅ等［３２］研究表明，Ｔｈ／２型细胞因子ＩＬ－１０、ＩＬ－４和 ＩＬ－１５，在ＮＣＰ型和ＣＰ型ＢＶＤＶ感染后２４ ｈ的基因表达水平有明显的下调作用；而Ｔｈ／１型细胞因子ＩＬ－１２则表现出明显的上调作用。

３．５．４对共刺激分子ＣＤ８０和ＣＤ８６表达的影响为了确定ＢＶＤＶ感染后对单核细胞激活Ｔ细胞抗原提呈功能的影响，Ｌｅｅ等［３２］测定了ＣＤ８０和 ＣＤ８６在感染组和对照组中的基因表达水平，结果表明感染后２４ ｈ ＣＤ８０和ＣＤ８６的基因表达水平相对于感染后１ ｈ和对照组有明显的下调作用。通过上述内容，笔者推测ＮＣＰ型和ＣＰ型 ＢＶＤＶ先是通过调节ＴＬＲ基因的表达，然后调节共刺激分子、ＩＦＮ－Ⅰ和Ｔｈ１／Ｔｈ２型细胞因子的表达，来降低专一性ＡＰＣ上ＣＤ８０／８６的表达水平，从而达到逃避宿主先天免疫应答，引起动物发病的目的。

３．６ＢＶＤＶ 感染后牛单核细胞中专职抗原提呈作用相关蛋白的表达

串联质谱法（Ｔａｎｄｅｍ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）和基因组学在牛基因组研究中的应用，致使牛蛋白的鉴定取得了较大的进步。研究人员用DDF（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ，ＤＤＦ）法分析牛单核细胞相关蛋白的抗原识别模式、摄取以及免疫活性淋巴细胞的包装。已鉴定的４７种牛蛋白质表明，ＣＰ型 ＢＶＤＶ 感染后免疫功能相关细胞有明显的变化，其中包括抗原提呈细胞（Ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ，ＡＰＣ）。尤其是与蛋白免疫反应相关的如细胞的粘附、程序性死亡、抗原摄取、加工和包装、急性起反应蛋白、ＭＨＣ－Ｉ和ＭＨＣ－Ⅱ相关蛋白以及其他分子等。Ｌｅｅ等［３３］研究表明，ＣＰ型ＢＶＤＶ可以促进单核细胞的激活和分化，同时抑制具有免疫活性Ｔ淋巴细胞的抗原提呈作用，最终导致活性巨噬细胞介导的炎症反应难以控制，加速了病毒的扩散和损害了机体的抗病毒防御机制。

４结语

由于BVD分布广泛，并且宿主分布范围较广，近年来有逐渐扩大的趋势，研究的重点也主要集中在分子流行病学方面，在防治方面相对较少，有关 ＢＶＤＶ的免疫机理还不十分清楚。Ｐｅｄｒｅｒａ等［３７］通过给断奶犊公牛鼻内接种ＢＶＤＶⅠ（ＮＣＰ型）毒株，来研究病毒在回肠段的形态学变化和分布，取得了一定的研究成果。赵玉龙等［３８］采用 ＣＰ型 ＢＶＤＶ（Ｏｒｅｇｏｎ Ｃ２４）标准株对产蛋鸡进行基础免疫，而后用ＮＣＰ型ＢＶＤＶ新疆优势流行株进行加强免疫，制备出效价高、特异性好的抗ＢＶＤＶ卵黄抗体，其对ＮＣＰ型ＢＶＤＶ（新疆的优势流行株）的中和效价达到１×１０－３，为进一步研发治疗制剂及更好地预防BVD提供理论依据。赵月兰等［３９］用本地分离毒株制成油乳剂灭活疫苗免疫犊牛，取得了较好的免疫效果，提示用本地毒株制成的灭活疫苗免疫奶牛是控制本地区ＢＶＤ流行的有效方法。

反向遗传操作系统在正链ＲＮＡ病毒研究中应用十分成熟，取得大量有价值的研究成果。当今生命科学新领域蛋白组学发展又给病毒研究提供了新思路、新方法。ＢＶＤＶ生物型及细胞损伤效应、免疫逃逸机制方面，利用反向遗传技术以及蛋白组学方法相结合的手段，从病毒与宿主（细胞）之间相互作用的角度理解上述问题，是今后一段时间研究人员须努力的方向之一。

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［１６］ ＱＩ Ｆ Ｘ， ＲＩＤＰＡＴＨ Ｊ Ｆ，ＬＥＷＩＳ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ ｇｅｎｏｍｅ ｆｏｒ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎｓ ［Ｊ］． Ｖｉｒｏｌ，１９９２，１８９（１）：２８５－２９２．

［１７］ ＧＲＥＩＳＥＲ ＷＩＬＫＥ Ｉ，ＨＡＡＳ Ｌ， ＤＩＴＴＭＡＲ Ｋ， ｅｔ ａｌ． ＲＮＡ ｉｎｓｅｒｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｎｏｎｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐ１２５ Ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ ｓｔｒａｉｎｓ ａｎｄ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ［Ｊ］． Ｖｉｒｏｌ， １９９３，１９３（２）：９７７－９８０．

［１８］ ＲＩＤＰＡＴＨ Ｊ Ｆ， ＢＥＮＤＦＥＬＤＴ Ｓ， ＮＥＩＬＬ Ｊ Ｄ， ｅｔ ａ１． Ｌ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｏｒ ＢＶＤＶ ｔｙｐｅ ２ ｓｔｒａｉｎｓ：Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ａ ｔｈｉｒｄ ｂｉｏｔｙｐｅ ｏｆ ＢＶＤＶ ［Ｊ］．Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓ，２００６，１１８（１－２）：６２－６９．

［１９］ ＳＯＰＰ Ｐ， ＨＯＯＰＥＲ Ｌ Ｂ， ＣＬＡＲＫＥ Ｍ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｏｅａ ｖｉｒｕｓ ｐ８０ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂｏｖｉｎｅ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ［Ｊ］． Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ，１９９４，７５：１１８９－１１９４．

［２０］ ＢＡＮＣＨＥＲＥＡＵ Ｊ，ＢＲＩＥＲＥ Ｆ，ＣＡＵＸ Ｃ，ｅｔ ｅｌ． Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０００，１８：７６７-８１１． ［２１］ ＧＬＥＷ Ｅ Ｊ， ＣＡＲＲ Ｂ Ｖ， ＢＲＡＣＫＥＮＢＵＲＹ Ｌ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｏｅａ ｖｉｒｕｓ ｏｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ［Ｊ］． Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ， ２００３， ８４：１７７１－１７８０．

［２２］ ＭＡＵＲＥＲ Ｋ， ＫＲＥＹ Ｔ， ＭＯＥＮＮＩＧ Ｖ， ｅｔ ａｌ． ＣＤ４６ ｉｓ ａ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ ［Ｊ］． Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２００４，７８（４）：１７９２－１７９９．

［２３］ ＡＧＮＥＬＬＯ Ｖ， ?魣BEL Ｇ， ＥＬＦＡＨＡＬ Ｍ，ｅｔ ａｌ． Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ ｖｉｒｕｓｅｓ ｅｎｔｅｒ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ［Ｊ］． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９９９，96（22）：１２７６６－１２７７１．

［２４］ ＫＲＥＹ Ｔ， ＭＯＵＳＳＡＹ Ｅ， ＴＨＩＥＬ Ｈ Ｊ， ｅｔ ａ１． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｅｎｔｒｙ ｏｆ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ ［Ｊ］． Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２００６，８０（２１）：１０８６２－１０８６７．

［２５］ ＫＲＥＹ Ｔ， ＴＨＩＥＬ Ｈ Ｊ， Ｒ?譈ＭＥＮＡＰＦ Ｔ． Ａｃｉｄ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｂｏｖｉｎｅ ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐＨ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｆｕｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｅｎｔｒｙ ［Ｊ］． Ｊ Ｖｉｒｏｌ， ２００５，７９（７）：４１１９－４１２０．

［２６］ ＬＥＣＯＴ Ｓ， ＢＥＬＯＵＺＡＲＤ Ｓ， ＤＵＢＵＩＳＳＯＮ Ｊ，ｅｔ．ａｌ． Ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ ｅｎｔｒｙ ｉｓ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ ｃｌａｔｈｒｉｎ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ ［Ｊ］． Ｊ Ｖｉｒｏｌ， ２００５，７９（１６）：１０８２６－１０８２９．

［２７］ ＫＲＥＹ Ｔ， ＨＩＭＭＥＬＲＥＩＣＨ Ａ， ＨＥＩＭＡＮＮ Ｍ，ｅｔ ａｌ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｖｉｎｅ ＣＤ４６ ａｓ ａ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ ｉｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｃｏｍｐｉｅｍｅｎｔ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｒｏｔｅｉｎ １［Ｊ］． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００６，８０（８）：３９１２－３９２０.

［２８］ ＡＤＬＥＲ Ｂ， ＡＤＬＥＲ Ｈ， ＰＦＩＳＴＥＲ Ｈ，ｅｔ ａｌ． Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ ｒｅｌｅａｓｅ ａ ｆａｃｔｏｒ（ｓ） ｃａｐａｂｌｅ ｏｆ ｐｒｉｍｉｎｇ ｕｎｉｎｆｅｃｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ［Ｊ］．Ｊ Ｖｉｒｏｌ，１９９７，７１（４）：３２５５－３２５８．

［２９］ ＢＲＡＣＫＥＮＢＵＲＹ Ｌ Ｓ， ＣＡＲＲ Ｂ Ｖ， ＳＴＡＭＡＴＡＫＩ Ｚ， ｅｔ ａｌ． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ａｌｐｈａ／ｂｅｔａ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｎｏｎｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ ［Ｊ］． Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２００５，７９（１２）：７７３８－７７４４．

［３０］ ＰＥＲＬＥＲ Ｌ， ＳＣＨＷＥＩＺＥＲ Ｍ， ＪＵＮＧＩ Ｔ Ｗ，ｅｔ ａｌ． Ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｏｅａ ｖｉｒｕｓ ａｎｄ ｂｏｖｉｎｅ ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ－１ ｐｒｉｍｅ ｕｎｉｎｆｅｃｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｆｏｒ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｎｄ －ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙｓ ［Ｊ］． Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ，２０００，８１（４）：８８１－８８７．

［３１］ ＣＨＡＲＬＥＳＴＯＮ Ｂ， ＦＲＡＹ Ｍ Ｄ， ＢＡＩＧＥＮＴ Ｓ，ｅｔ ａｌ． Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｏｅａ ｖｉｒｕｓ ｉｎ ｃａｔｔｌｅ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｆａｉｌｕｒｅ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ｔｙｐｅ Ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ［Ｊ］． Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ． ２００１，８２（８）：１８９３－１８９７．

［３２］ ＬＥＥ Ｓ Ｒ， ＰＨＡＲＲ Ｇ Ｔ， ＢＯＹＤ Ｂ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ ｍｏｄｕｌａｔｅ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｃｏ－ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｇｅｎｅ ｅａｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｂｏｖｉｎｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］． Ｃｏｍｐ Ｉｍｍｕｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ， ２００８，３１（５）：４０３－４１８．

［３３］ ＬＥＥ Ｓ Ｒ， ＮＡＮＤＵＲＩ Ｂ， ＰＨＡＲＲ Ｇ Ｔ， ｅｔ ａ１． Ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｆｆｅｃｔｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｏｖｉｎｅ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ［Ｊ］． Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２００９，１７９４（１）：１４－２２．

［３４］ ＰＩＮＣＨＵＫ Ｇ Ｖ， Ｌｅｅ Ｓ Ｒ， ＮＡＮＤＵＲＩ Ｂ，ｅｔ ａ１． Ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａ１ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓｅｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ａｌｔｅｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｎｔｉ－ｖｉｒａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｂｏｖｉｎｅ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ［Ｊ］． Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２００８，１７８４（９）：１２３４－１２４７．

［３５］ ＮＥＩＬＬ Ｊ Ｄ， ＲＩＤＰＡＴＨ Ｊ Ｆ． Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｍＲＮＡ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｂｏｖｉｎｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌｓ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｔｙｐｅ ２ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｅａ ｖｉｒｕｓ［Ｊ］．Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓ，２００８，１３５（２）：３２６－３３１．

［３６］ ＦＲＡＮＣＨＩＮＩ Ｍ， ＳＣＨＷＥＩＺＥＲ Ｍ， ＭＡＴＺＥＮＥＲ Ｐ，ｅｔ ａｌ． Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＬＲ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ＴＬＲ ａｇｏｎｉｓｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｏｖｉｎｅ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］． Ｖｅｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ，２００６，１１０（１－２）：３７－４９．

［３７］ ＰＥＤＲＥＲＡ Ｍ， ＳAＮＣＨＥＺ－ＣＯＲＤOＮ Ｐ Ｊ， ＲＯＭＥＲＯ－ＴＲＥＶＥＪＯ Ｊ Ｌ，ｅｔ ａｌ． Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ａｎｄ ｖｉｒｕｓ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｉｌｅｕｍ ｏｆ ｃｏｌｏｓｔｒｕｍ－ｄｅｐｒｉｖｅｄ ｃａｌｖｅｓ ｉｎｏｃｕｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｂｏｖｉｎｅ ｖｉｒａｌ ｄｉａｒｒｈｏｅａ ｖｉｒｕｓ ｇｅｎｏｔｙｐｅ－１［Ｊ］． Ｊ Ｃｏｍｐ Ｐａｔｈｏｌ，２００９，１４１（１）：５２－６２．

［３８］ 赵玉龙，吾莫尔，薄新文，等． 抗ＣＰ型、ＮＣＰ型牛病毒性腹泻病毒高免卵黄抗体的制备 ［Ｊ］．中国畜牧兽医，２００９，３６（６）：１２４－１２８．

［３９］ 赵月兰，张磊，王安忠，等．牛病毒性腹泻油乳剂灭活苗的研制与免疫效果试验 ［Ｊ］．中国兽医杂志，２００９，４５（４）：２６－２８．