青蒿道地药材研究综述

[摘要] 青蒿入药有2 000多年的历史，根据现代研究结果推断，1 700多年前的《肘后备急方》中所记治疗疟疾的青蒿应该来源于黄花蒿。基于本草资料从治疗暑热、截疟等方面，青蒿的道地产区应在历史上的荆州（今湖北）及其周边地区；从抗疟成分青蒿素含量高低的角度，青蒿道地产区应在重庆、广西及周边省份。研究表明：黄花蒿在秋季花盛开时采收，抗疟用青蒿素含量较高；黄花蒿放置半年后青蒿素可降解30%左右，一般需放置阴凉干燥处贮藏。野生黄花蒿具有丰富的遗传多样性，在试验田选育出的黄花蒿其青蒿素质量分数最高可达2%。

[关键词]黄花蒿；青蒿；道地药材

[Abstract] Artemisiae Annuae Herba has used as a medicine for more than 2 000 years. To infer based on the modern study results， Artemisiae Annuae Herba used for the treatment of malaria recorded in Zhou Hou Bei Ji Fang before 1 700 years should come from Artemisia annua. Based on the data of Chinese materia medica， from the field of treatment hotness and preventing attack of malaria etc.， the Dao-di producing district of Artemisiae Annuae Herba should at Jingzhou （now Hubei） and surrounding areas in history. From the view of anti-malaria components artemisinin content， the Dao-di growing producing district of Artemisiae Annuae Herba should locate at Chongqing， Guangxi and its surrounding provinces. The study results showed that A. annua was harvested in flower bloom at autumn， and in this time it also had higher artemisinin content. If A. annua was stored exceed six months， artemisinin could be degraded about thirty percent. So it should be stored in a cool and dry place generally. Wild A. annua had a rich genetic diversity. Artemisinin content of A. annua breeding in experimental field could reache to two percent.

[Key words] Artemisia annua； Artemisiae Annuae Herba； Dao-di herbs

doi：10.4268/cjcmm20161107

道地药材是指经过中医临床长期应用优选出来的，产在特定地域，受到特定生产加工方式影响，较其他地区所产同种药材品质佳、疗效好且质量稳定，具有较高的知名度的药材[1]。中药青蒿为菊科蒿属植物黄花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分[2]，具有悠久的使用历史。黄花蒿中分离出的抗疟活性成分青蒿素是目前全球抗疟的主要药物，其主要研究人员屠呦呦研究员因此获得诺贝尔生物或医学奖。此外，青蒿素及其衍生物的药理作用还表现在抗肿瘤、抗寄生虫、抗纤维化、抗心律失常、免疫等多方面[3-4]。青蒿在我国广泛分布，青蒿的道地性尚无系统研究，不利于其品质的评价及优良品种的保护。本文就与青蒿道地性相关的研究进行综述，以期为青蒿道地药材的系统研究提供参考。

1 青蒿本草研究

1.1 青蒿入药历史 青蒿入药始载于马王堆三号汉墓出土文物帛书《五十二病方》中的“牝痔方”（约公元前168年）。东汉《神农本草经》以草蒿为正名，以青蒿为别名，此时尚无截疟的功效记载。现存最早关于青蒿有截疟的文献是东晋《肘后备急方》，其治寒热诸疟方中有：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的记载。其后，宋代《太平圣惠方》中有青蒿散，主要用于“妇人骨蒸劳热，四肢烦疼”；《圣济总录》卷一六八中“青蒿汤”，主要用于小儿潮热；元代《丹溪心法》卷二中的“截疟青蒿丸”，主要用来治疗疟疾；明代《普济方》中有“青蒿散”、“祛疟神应丸”等的记载；清《温病条辨》、《本草备要》也都有青蒿截疟的记载[5-6]。宋元明清各医籍本草均以复方青蒿汤、截疟青蒿丸、青蒿散等治疟记载，民间则常取青蒿叶的鲜汁治疗疟疾[7]，如江苏高邮县青蒿煎3 min治疗132例疟疾患者有效。2015年版《中国药典》关于青蒿的功能与主治为：“清虚热，除骨蒸，解暑热，截疟，退黄的功效。用于温邪伤阴，夜热早凉，阴虚发热，骨蒸劳热，暑邪发热，疟疾寒热，湿热黄疸”[2]。

可见，唐朝以前，青蒿虽有截疟的记载， 但青蒿入药主要用于治暑热、外治疥疮等。宋元明时期，青蒿进入了治疗急性热病的领域，也有了关于“治疟疾寒热”功效和使用的记载，皆以青蒿复方配伍治疗。清代以来，随着温病学的发展， 青蒿为温热病学家普遍重视，并作为道地药材广泛应用。

1.2 青蒿的基原植物 本草研究结果显示，我国古代所用青蒿来源于包括A. annua 在内菊科Artemisia属的多种植物。宋代沈括和寇宗]根据青蒿的气味、色泽及可食与否，将青蒿分为2类：气芳香、色深青、可食用的是A. apiacea；气略臭、色偏黄、味苦难食者则为A. annua[8]。《本草纲目》中李时珍基于植物的形态特征，首次在青蒿来源中增加了黄花蒿，但尚未标注其具体的功效等[6]。现代科学证实，蒿属植物中只有黄花蒿中含有具有抗疟成分的青蒿素[9]，根据《齐民要术》和《天工开物》关于用青蒿制作“酒曲”的记载，及现代民间使用黄花蒿制作神曲的事实[8]，可以推断1 700多年前葛洪《肘后备急方》所记治疗疟疾的青蒿应该来源于黄花蒿。故从《中国药典》1985年版开始，规定A. annua为药用青蒿的唯一来源。根据《中国药典》和《全国中草药汇编》（第3版）的记载，黄花蒿为一年生草本植物[10]，现阶段的调查研究发现，武陵山区主峰梵净山地区有多年生黄花蒿植物群落分布[11]。

2 青蒿道地产地

2.1 黄花蒿的分布 关于青蒿的产地，本草多记载处处有之。《中国中药资源志要》记载黄花蒿A. annua 生于海拔450～3 700 m的荒坡、草地、河岸等，全国各地均有分布[12]。《神农本草经》记载：“生川泽”； 陶弘景的《本草经集注》记载：“处处有之，即今之青蒿”；《本草蒙筌》记载：“山谷川泽、随处有生”；本草中有产地记载的，多分布在陕西一带，如《名医别录》记载：“生华阴川泽”；宋代《本草图经》记载：“生华阴川泽，今处处有之”；北宋《本草衍义》记载：“草蒿今青蒿也，处处有之，陕西绥、银之间有青蒿（陕西省榆林市绥德县周边，宁夏银川周边）；民国时期的《药物出产辩》记载：“各属均有，以英德（今广东）为多”[5-6，8]。可见从古至今黄花蒿的分布范围均较广。

2.2 青蒿的道地产区 多数本草记载青蒿处处有之，似无道地产区，目前有道地产地记载的多在湖北一带。明代《本草品汇精要》记载：“道地汝阴、荆、豫、楚” [13]。清宫用药取材范围广泛，多使用道地药材，清宫应用各地进宫药材出处档案记载“青蒿出荆州”[14]。上述记载青蒿多用于治疗暑热、截疟等，从治疗暑热、截疟讲，青蒿的道地产区应在历史上的荆州（今湖北）及其周边地区。

现代青蒿的药用价值突出表现在提取青蒿素用于治疗疟疾方面，药材质量的优劣也以青蒿素含量的高低为唯一评价标准。我国各地所产青蒿中青蒿素含量差异较大，青蒿素含量纬向变异明显，北部高纬度地区青蒿中青蒿素含量较低，南部低纬度地区青蒿中青蒿素含量较高；经向方向中部地区青蒿中青蒿素含量较高；其中，北纬34°以南，100―120°E地区青蒿中青蒿素含量相对较高[15]。广西西北部，四川、贵州、云南东部，重庆南部，湖南西部的气候条件下青蒿的青蒿素质量分数较高，可以超过0.5%[16]。吴叶宽等对西南地区野生黄花蒿群落种间联结性分析，结果显示西南地区野生黄花蒿群落处于相对稳定状态，抗干扰能力较强，群落结构发育基本完全，种间关系稳定[17]。基于青蒿素含量的高低，谢宗万建议取名广青蒿[18]，胡世林在编著《中国道地药材》时将青蒿的道地产区定在重庆的酉阳[19]。因此，从抗疟成分青蒿素含量高低的角度，道地产区应在我国西南地区的重庆、广西及周边省份。

2.3 黄花蒿分布区的环境特征 黄花蒿在我国的大部分地区均有分布，适宜青蒿生长的条件为：温度10～35 ℃、降雨量300～1 500 mm、海拔0～3 600 m， 最适宜的气候条件为温度13～29 ℃、降雨量600～1 300 mm[15]。花期日照时相对较短、温度相对较低、降雨量较小的区域内青蒿中青蒿素含量较高。广西地区，生长在海拔较高、坡度较大的丘陵、山地区域内的青蒿，青蒿素含量高于生长在海拔较低、坡度较小的平原区域内的[20]。

过高的温度不利于黄花蒿中抗疟成分青蒿素的合成和积累。郭晨等[21]的研究结果显示，30 ℃气温促进青蒿素的合成，温度在35 ℃时青蒿中青蒿素含量急剧下降；Wallaart等[22]发现经过夜霜季节后，青蒿素量升高并伴随着双氢青蒿酸的下降，杨瑞仪等[23]推测低温胁迫可诱导青蒿素合成相关基因表达而促进青蒿素合成，霜冻可能作为一种压力条件启动了双氢青蒿酸向青蒿素的转化。广西地区采收期内日照时数较少，有利于青蒿中青蒿素的合成和积累：张龙等[24]对青蒿进行短日照处理结果：“现蕾前期随着短日照处理天数的增加，青蒿素含量快速提高”；李典鹏等[25]调查结果表明，日照充足，干燥地带青蒿的青蒿素含量高，阴暗、潮湿地带的含量低。

3 青蒿人工生产

3.1 采收期 屠呦呦等[26]研究结果显示，黄花蒿生长初期（春末、夏初）植株体内青蒿酸含量较高，生长期（夏末、秋初）青蒿酸逐渐减少，青蒿素及倍半萜内酯等逐渐增加，因而黄花蒿幼株无抗疟作用，青蒿的采收期在秋季。朱卫平等[27]研究结果显示，黄花蒿不同发育期青蒿素含量的动态变化规律为，盛蕾期>花芽分化期>开花期>营养生长后期。陈迪钊等[28]研究认为，在黄花蒿的整个生长发育过程中，从营养生长末期到花蕾期，青蒿素含量有递增趋势，开花后青蒿素含量明显下降。受物候期的影响，全国各地具体采收时间不同。何明军等[29]研究认为，海南黄花蒿最佳采收期为8月中旬；张荣沭等[30]研究认为，黑龙江黄花蒿直到10月份植株才进入花芽分化期，最佳采收时间为10月份。因此《中国药典》中规定青蒿在秋季花盛开时采。

3.2 保存 黄花蒿采集后需要及时处理，青蒿素含量会随着存放时间的增加而逐渐减少。《中国药典》关于青蒿的贮藏方法为置阴凉干燥处[2]。冯世鑫等[31]对广西黄花蒿研究结果显示，采收后整株立式阴晾4～5 d后，再晒干的方法能提高黄花蒿叶片中青蒿素含量；40 ℃的干燥温度能使叶片中青蒿素含量损耗较少，黄花蒿叶片的保质贮藏时间约90 d。郑志福等[32]对福建永春黄花蒿研究结果显示，黄花蒿干叶中青蒿素含量随储存时间增加而逐渐降解，黄花蒿放置半年植物中青蒿素含量降解30%。

3.3 优质种源 黄花蒿人工种植可以提高青蒿素的含量，但青蒿素含量受地域环境的影响比较大，同一种质在不同的栽培地种植后其青蒿素含量有较大差异。马进等[33]在湖北省恩施自治州对黄花蒿新品种选育及其系统选育进展研究，结果显示通过系统选育青蒿素含量比选育前的平均含量提高1倍，在试验田选育出的高含量株系其青蒿素质量分数接近2%。张荣沭等[30]在黑龙江的哈尔滨和五常，引种云南、湖南、重庆、广西的黄花蒿，结果显示种植在五常的青蒿素含量普遍高于哈尔滨的；韦树根等[34]在广西南宁和靖西，引种重庆、广西、广东、湖南、江苏、陕西等的黄花蒿，结果显示种植在靖西的青蒿素含量普遍高于南宁的。

目前从遗传角度，野生黄花蒿具有丰富的遗传多样性[35-37]，ISSR 标记能有效地揭示野生黄花蒿的遗传多样性[38]。李承卓等[39]采用ISSR分子标记技术，对广西、河南、湖南、广东和浙江黄花蒿野生种群及其子代的遗传多样性水平进行比较，结果显示野生黄花蒿具有较高的遗传多样性水平，遗传变异82.51%发生在种群内的不同个体间；同时发现，引种栽培后子代种群的遗传多样性低于亲代。韦树根等[34]通过对广西引种重庆、广西、广东、湖南、江苏和陕西的黄花蒿，发现黄花蒿的遗传变异比较大，引种后第2年的黄花蒿中青蒿素含量有下降趋势。陈大霞等[40]通过对我国和英国所产黄花蒿不同品种（品系）群体之间的遗传多样性研究，结果显示我国黄花蒿品种的遗传变异基础大于英国的，但品系的遗传一致度仍需进一步纯化。

4 结论

道地药材作为中医药的精髓，中药材的道地性研究包括药材的用药历史、采收加工技术方法等文化属性方面，种类、品质等自身特性方面，环境和生产实践等外部因素方面[41]，涉及最佳形态表型、基因型、生态型、化学型和临床疗效等方面[42]。根据国家中医药管理局组织制定的《道地药材标准通则》，对青蒿道地药材的评价，应包括品种、产地、疗效、化学成分、栽培及产地加工等方面的[43]。据此，产于我国北纬34°以南、100―120°E的亚热带湿润气候区的黄花蒿，一般放置于阴凉干燥处贮藏，药材中的青蒿素质量分数高于0.5%的青蒿为道地药材。

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