Th17细胞与白介素17在鼻息肉中的研究进展

[摘要] 白介素17是Th17细胞产生的炎性细胞因子，研究发现IL-17在鼻息肉组织中明显增多，且可能参与了鼻息肉形成过程中的黏膜重建并促进了血管生长因子的高表达，但其机制尚未明确。本文参阅近几年相关文献，就Th17细胞的分化及其产生的IL-17在鼻息肉中的作用做一综述。

[关键词] 白介素17；Th17细胞；鼻息肉；研究进展

[中图分类号] R765 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）10（b）-0015-02

原始T细胞在激活后根据分泌细胞因子的不同被分为不同的亚群，Th17便是众多亚群中的一种，它主要分泌IL-17、IL-22等。IL-17在炎症反应、自身免疫性疾病及肿瘤中发挥着重要的作用。研究表明Th17细胞及其分泌的IL-17在鼻息肉中的发生、发展中作用巨大。本文就Th17细胞及IL-17在鼻息肉中的研究进展做一概述。

1 白介素-17的发现与结构

Luciani在1993年克隆出一种名为CTLA-8蛋白的cDNA序列，随后，人们发现CTLA-8蛋白在分泌到细胞外后，可激活成纤维细胞的核因子KB（NF-KB），诱导白介素6的分泌，由于这种蛋白性质类似于细胞因子，故将其命名为白介素17（IL-17） 。目前，IL-17被分为如下六个：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E及IL-17F，通常所说的IL-17是指IL-17A。IL-17A产生于在记忆性T细胞活化后，它通过诱导趋化性细胞因子如IL-8、单核细胞趋化因子-1和肿瘤生长相关因子-α的表达水平增高，进而引起中性粒细胞和单核细胞募集[1]。人IL-17是由155个氨基酸构成、CD4+记忆活化T细胞分泌的同源二聚体，其分子量为20～30 K。IL-17在体内以二聚体的形式参与各项反应。

2 IL-17的来源——Th17细胞的发现

2.1 Th17细胞的发现及分化机制

2005年，一种不同于传统Th1/Th2的细胞亚群被发现，这种细胞可以特征性地分泌大量IL-17，因此被命名为Th17细胞。目前，关于初始CD4+T细胞向Th17分化过程有两种机制。一种机制认为[2]，Th1和Th17在分化早期，均产生一种同时表达IL-12R和IL-23R的过渡细胞，这种细胞根据环境中IL-12及IL-23的含量决定其分化方向。另一种机制则认为[3]，Th1和Th17分别隶属于两种不同的细胞谱系，且其分化过程不重叠。因为第二种机制可以很好地解释在小鼠关节炎模型（EAE）和实验性脑脊髓炎小鼠模型（CIA）疾病过程中观察到的现象，因此更被广泛地认可。

2.2 Th17分化的细胞因子调控

自Th17发现后，其分化过程就成为了研究的热点。Th17是在 TGF-β和 IL-6 这两种的细胞因子的共同作用下开始分化的[4]。TGF-β通过上调 IL-23R的表达水平直接促进 Th17 分化，IL-6则通过启动 STAT3（信号转导子与转录活化子3）诱导Th17的特征性转录因子RORγt（维甲酸相关孤儿受体γt）和 RORα（维甲酸相关孤儿受体α）表达，促进Th17的分化。同时，IL-6还可通过内源性TGF-β诱导 IL-23R表达及Th17分化[5]。新分化的Th17细胞能够分泌IL-21，IL-21同时反作用于Th17诱导其扩增。IL-23也有维持和稳定Th17细胞功能的作用。

2.3 Th17分化的转录调控

RORγt和RORα是Th17分化的两个重要特异性转录因子。RORγt的产生依赖于STAT3，STAT3的激活则依赖于 IL-6、IL-21和IL-23。STAT3激活后可上调RORγt和RORα水平，促进Th17分化。同时，STAT3还有促进Th17细胞增殖、维持Th17细胞亚群特性及诱导细胞因子表达的作用。STAT3如若缺失则RORγt及RORα表达水平明显降低。STAT5也可能参与并介导了IL-2抑制Th17细胞分化过程，但目前尚不明确。

IRF4（干扰素调节因子4）也是Th17分化的重要转录因子。IRF4缺失的小鼠，Th17的体内和体外分化将被完全抑制。IL-2抑制Th17分化需在ETS1的参与下完成，因此，转录因子ETS1也可能有抑制Th17分化的作用。

3 IL-17在鼻息肉组织中的表达

王鑫等[6]在2004年通过对鼻息肉基因谱的研究提出，IL-17及其受体在鼻息肉组织中上调，故IL-17是鼻息肉发病过程中重要的炎性因子。为印证这一理论，他们在2005年通过免疫组化及免疫印迹法在蛋白水平上证实，IL-17和IL-17R在鼻息肉组织异性高表达[7] 。Van Bruaene N等[8]报道，鼻息肉组织中的IL-17表达显著高于正常对照，表明其在鼻息肉发病中起重要作用。但是，Bachert C[9]等的研究却认为，Th17细胞及IL-17是亚洲人鼻息肉的特异性细胞及因子，Th2细胞与IL-5及免疫球蛋白IgE则是欧洲人的主要细胞与因子。无独有偶，Zhang N等[10]研究发现，在亚洲人鼻息肉中以Th1/Th17细胞因子为主并以中性粒细胞浸润为主，欧洲人以Th2细胞起主要作用并以中性粒细胞聚集为主且与哮喘存在相关性。

4 IL-17在鼻息肉组织中的作用

2003年，Molet SM等[11]的实验证实，IL-17的在鼻息肉组织中表达水平增高，但其机制尚不明确。2005年国内学者王鑫等[7]的研究提出，由活化的Th17细胞产生的IL-17在鼻息肉组织中的高表达可以引起鼻息肉形成过程中的气道重建。IL-17可能部分参与鼻息肉的结构异常如基质纤维化、基底膜增厚等，其主要效应是诱导基质细胞分泌IL-6、IL-8、GM-CSF、PGE2和NO、趋化因子，进而导致鼻腔黏膜炎性损伤并诱导组织重塑，交替作用导致慢性迁延性炎症，久而久之鼻息肉形成[11]。 同年，徐春英等[12]提出，鼻息肉患者伴有的持续慢性鼻窦内感染会引起IL-17升高，进一步则引起VEGF等诱导的血管内皮细胞的生长因子的高表达，导致血管生长，炎症及水肿加重。

IL-17作为一种强大的前炎症细胞因子，可以刺激多种细胞产生IL-6、IL-8、GM-CSF和金属蛋白酶-1等大量细胞、趋化因子产生协同炎症反应，导致组织器官的炎性损伤。IL-17诱导细胞产生的如IL-1β、IL-8、iNOS、COX-2、ICAM-1、 GM-CSF、LIF等均与鼻息肉的形成有关。巴罗等[13]的研究发现，鼻息肉中IL-17与嗜酸性粒细胞存在正向相关性，提示IL-17与嗜酸性粒细胞参与鼻息肉的发病过程。而嗜酸性粒细胞的浸润聚集所引起的局部变态反应也是鼻息肉的发病机制之一[14]。

5 结语与展望

IL-17作为Th17细胞产生的一种具有特殊意义的细胞因子，可直接通过炎症反应或间接的作用于其他细胞因子导致鼻息肉的形成。因此，若是能以IL-17或其上游调控因子作为鼻息肉疾病的治疗靶点，如手术摘除息肉、开放窦口、控制感染，使用IL-17阻断剂，或对IL-17的上游转录基因敲除或阻断，则可以控制鼻息肉的发生、发展。

[参考文献]

[1] Laan M，Cui ZH，Hoshino H，et al. Neutrophil recruitment by human IL-17 via CXC chemokine release in the airways[J]. The Journal of Immunology，1999，162（4）：42347-42352.

[2] McKenzie BS，Kastelein RA，Cua DJ. Understanding the IL-23 IL-17 immune pathway[J]. Trends Immunol，2006，27（1）：17-23.

[3] Bettelli E，Kuchroo VK. IL-12 and IL-23 induced T helper cell subsets：birds of the same feather flock together[J]. J Exp Med，2005，201（2）：169-171.

[4] Bettelli E，Carrier Y，Gao W，et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector Th17 and regulatory T cells[J]. Nature，2006，441（7090）：235-238.

[5] Morishima N，Mizoguchi I，Takeda K，et al. TGF-β is necessary for induction of IL-23R and Th17 differentiation by IL-6 and IL-23[J]. Biochem Biophys Res Commun，2009，386（1）：105-110.

[6] 王鑫，董震. 鼻息肉组织免疫相关基因的表达谱[J]. 中华耳鼻咽喉科杂志，2004，12（39）：721-723.

[7] 王鑫，董震. 白细胞介素-17及其受体在鼻息肉组织中的表达及意义[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2005，12（40）：899-902.

[8] Van Bruaene N，Perez-Novo CA，Basinski TM，et al. T-cell regulation in chronic paranasal sinus disease[J]. J Allergy Clin Immunol，2008，121（6）：1435-1441.

[9] Bachert C，Zhang N，Holtappels G，et al. Presence of IL-5 protein and IgE antibodies to staphylococcal enterotoxins in nasal polyps is associated with comorbid asthma[J]. J Allergy Clin Immunol，2010，126（5）：962-968.

[10] Zhang N，Van Zele T，Perez-Novo C，et al. Different types of T-effector cells orchestrate mucosal inflammation in chronic sinus disease[J]. J Allergy Clin Immunol，2008，122（5）：961-968.

[11] Molet SM，Hamid QA，Hamilos DL. IL-11 and 1L-17 expression in nasal polyps： relationship to collagen deposition and suppression by intranasal fluticasone propionate[J]. Laryngoscope，2003，113（10）：1803-1812.

[12] 徐春英，郑明秀. 鼻息肉与细胞因子的相关性研究[J]. 国外医学：耳鼻咽喉科学分册，2005，29（2）：78-81.

[13] 巴罗，杜进涛. 鼻息肉及变应性鼻炎中IL-17表达与嗜酸粒细胞浸润的意义[J]. 临床耳鼻喉头颈外科杂志，2010，24（2）：53-56.

[14] 庄夏衍，王挥戈. 鼻息肉组织中各种浸润细胞的意义及相互间作用[J]. 山东大学耳鼻喉眼学报，2010，24（2）：46-48.

（收稿日期：2012-06-06 本文编辑：陈 俊）