现代医学对睡眠机制的研究进展

【中图分类号】R25【文献标识码】A【文章编号】1672－3783(2012)05－0490－01

【摘要】：搜集整理相关文献，探讨现代医学对睡眠机制研究的现状。研究表明，现代医学对睡眠机制的研究主要集中在激素调节机制、免疫调节机制、神经递质调节机制、NO调节机制、肽类物质调节机制等几大方面。本文对睡眠机制的深入研究及镇静催眠药物的药理学研究具有积极意义。

【关键词】：睡眠机制；镇静催眠药

睡眠是一种最基本的生理行为，也是保障身心健康的重要条件。在睡眠过程中，全身包括中枢神经系统都得到恢复和休息。然而随着人们生活节奏普遍加快，睡眠不足已成为当今都市人的普遍现象。近年来，随着镇静催眠药物应用的加大，对于睡眠机制的研究也逐渐成为热点。目前的研究主要集中在激素调节机制、免疫调节机制等几方面。本文针对近年来现代医学对于睡眠机制的研究进展进行综述，为今后睡眠机制的深入研究及镇静催眠药物的合理应用提供依据。

1 激素调节

1.1 肾上腺皮质激素

夜间睡眠的早期慢波睡眠（SWS）占优势，此期也是一天当中下丘脑-垂体-肾上腺皮质（hypothalamus-pituitary-adrenocortic axis, HPA轴）分泌活动显著受抑，体内促皮质激素（ACTH）和考的松浓度最低的时期。睡眠早期特别是SWS期间，垂体-肾上腺应答受到抑制，确切原因还不清楚，可能是其它激素抑制了促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）的分泌，或下丘脑分泌了某种未知的ACTH抑制因子。向大鼠脑室内注入CRF可剂量依赖性地缩短非快动眼睡眠（NREMS）和快动眼睡眠（REMS），延长觉醒。将白细胞介素-1（IL-1）与CRF先后（间隔10分钟）注入脑室内，CRF可取消IL-1延长NREMS和缩短REMS的效应，提示IL-1刺激产生的CRF可能作为一种负反馈机制，抑制IL-1的中枢及外周效应。

1.2 褪黑素（melatonin）

褪黑激素是由松果腺分泌的一种胺类激素,其产生与睡眠同步发生,在调节人体昼夜节律和睡眠方面有着重要的生理作用。体内褪黑激素水平的提高可导致睡意产生,且能提高睡眠质量。褪黑激素通过与褪黑激素受体MT1和MT2结合而发挥生理作用。MT1和MT2分别由350和362个氨基酸构成,相对分子质量约为40 000。MT1分布于下丘脑的视交叉上核(SCN),可调节睡眠周期及褪黑激素的产生;MT2分布于SCN和神经元视网膜,故而不仅可调节睡眠节律,还可调节视力。当褪黑激素与其在细胞膜上的特异性受体结合后,可将信号传递至细胞内,抑制腺苷酸环化酶活性,减少环腺苷酸(cAMP)的形成,继而导致蛋白激酶A(PKA)的活性降低,阻止细胞核内第三信使cAMP反应元件结合蛋白(CREB)转化为磷酸化的CREB(P-CREB),下调神经营养因子(BNDF)的表达水平,最终使神经细胞活性受到抑制,促使睡眠开始。

2 免疫机制

2.1 白细胞介素-1（IL-1）

Hori(1988)等发现，IL一1可增加下丘脑室旁核中冷敏神经元的放电，而减少热敏神经元的放电;Shibata(1988)也描述了下丘脑神经元对IL一1?的敏感性;Yamashita等(1992)的实验表明IL一1可直接作用于下丘脑视上核神经元，从而影响神经内分泌激素的释放。另有研究发现，异丙肌苷、转移因子、胞壁酰二肽等免疫增强剂在使脑内IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)分泌增加的同时，也延长了家兔的睡眠时间；应用免疫抑制剂环磷酰胺降低家兔免疫功能的同时，可明显抑制SWS。IL-1的产量与睡眠有关，在SWS期间活性达峰值，在睡眠剥夺期间产量增多。外源性IL-1可在兔、大鼠、猫、猴等动物诱发睡眠，尤其是SWS。IL-1受体拮抗剂或抗IL-1抗体在抑制内源性IL-1活性的同时，可抑制兔的自发睡眠，还可抑制睡眠剥夺后“反跳现象”的出现。

2.2 白细胞介素-2

白细胞介素-2( IL-2)，又叫T细胞生长因子，具有多种神经生物学特性。Born 报道睡眠时血清IL-2水平是增高的，并且有着明显的昼夜节律性。有资料表明睡眠剥夺时体内去甲肾上腺素(NE)浓度升高是由IL-2介导的，后者使β-肾上腺素受体激活。在鼠第三脑室或脑室蓝斑处注入鼠IL-2或重组人IL-2可诱导睡眠，同时脑电图也有相应变化，其效应约维持25～140 min ，与剂量相关。然而，将重组人IL-2注入兔的脑室或静脉内，对睡眠无影响。因此，IL-2对睡眠调节的意义尚需进一步研究。 

2.3 肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子（TNF）参与炎症反应及免疫反应。巨噬细胞、淋巴细胞以及中枢的星形胶质细胞均可产生TNF。以前的研究已证实，TNF经静脉注射或脑室内注入均可延长家兔睡眠时间，其中以SWS为主。TNF促进大鼠、小鼠脑内5-HT的合成，提高5-HT及其代谢产物5-HIAA的含量，这可能是它促进SWS的机制。

3 神经递质机制

3.1 γ-氨基丁酸

它是经典的神经抑制性递质，一直被认为与睡眠有关，苯二氮卓类药物的镇静促眠作用是因为它能增加GABA 受体的亲和力以加强GABA与识别位点的结合。一些药物能通过抑制GABA的分解以提高其在脑内的含量，也在一定程度上增加SWS。谷氨酸和γ-氨基丁酸是哺乳动物中枢神经系统内最重要的氨基酸类神经递质，对神经元的活动分别具有兴奋性及抑制性调控作用。 

3.25-羟色胺（5-HT）

20 世纪 50 年代末 ,科学家首次提出了5-HT与睡眠有关,随后40多年5-HT与睡眠关系的是非争论至今未有决断。60年代的一些实验结果证实了5-H T参与睡眠的调节,如电损毁猫中缝背核(DRN)后SWS 消失,腹腔注射对氯苯丙氨酸(PCPA)后SWS和异相睡眠 (PS)均完全消失 ,PCPA 所致的失眠效应可被腹腔注射5-羟色氨酸(5-HTP)或L2色氨酸所翻转,因此DRN的5-HT作为一种神经递质在诱发SWS中起调节作用的观点一度被大家所接受。80年代后,Sakai等运用电生理方法研究发现DRN的5-HT能神经元在觉醒期放电最为活跃，而在SWS期开始减少，在PS期放电几乎完全停止。 

4.结语

理想的镇静催眠药物应该具有以下特点：（1）迅速诱导入睡 ，对睡眠结构没有影响（2）次日无药物残留作用，不影响记忆功能（3）对呼吸没有抑制作用（4）长期使用无药物依赖性或药物戒断症状.但目前临床上常用的镇静催眠药物几乎多多少少均缩短SWS和REMS，延长的是浅睡眠。这就不可避免会出现头晕、乏力、困倦、注意力不集中，甚至暂时性健忘（如安定类）和宿醉现象（如长效巴比妥类）。因此，根据以上研究进展，开发选择性延长SWS的物质，可以作为今后镇静催眠药物研究的切入点。

作者单位：150040黑龙江中医药大学