紫杉烷类抗肿瘤药物进展

【摘 要】紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛属于紫杉烷类药物，具有高效广谱的抗肿瘤活性，是近年来研究开发的新型抗肿瘤药物，可与微管蛋白的亚基结合抑制微管动力学，亦可通过激活多条信号转导通路诱导肿瘤细胞凋亡。本文综述了近年来紫杉烷类药物抗肿瘤机制的研究进展。

【关键词】紫杉醇；多西他赛；卡巴他赛；抗肿瘤

一、概述

紫杉烷类药物是红豆杉的树皮或针叶中提取或半合成的新抗肿瘤药物，作用于微管/微管蛋白系统，与其他植物碱不同，是通过促进微管双聚体装配成微管，而且通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G 2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肽（a和p）亚单位构成的微管二聚体形成的。在正常情况下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡。紫杉醇可使二者之间失去这种动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管。这些作用导致 细胞在进行有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。

体外研究表明，紫杉烷类药物浓度依赖性的、可逆性地结合在微管上，尤其是结合到N端微管蛋白的P亚基上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加微管聚合的速率和产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇时正常形成的微管屈曲性约大十倍。紫杉醇以1：1的比例结合到微管上，表明药物在微管上只有一个结合部位。另外，紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，防止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致染色体的断裂，并抑制细胞的复制。1.5～5.（Vg/L紫杉 醇与CHO和A2780卵巢癌细胞系孵育24 h，99%的细胞死亡，其中进人分裂期的细胞占 57%，并发生广泛的细胞核损伤。紫杉醇改变了细胞的有丝分裂过程，使有丝分裂持续时间从0.5 h增加到15 h，并抑制细胞质分裂，导致形成多核细胞，在许多细胞中还观察到微核。抑制纺锤体的形成似乎与这种不正常的有丝分裂有关。体外低浓度的紫杉醇（小于8. 5 pg/L）阻断细胞周期中期向后期转变，阻止细胞增殖，而不增加微管多聚体的量或形成微管纺锤体。紫杉醇抑制细胞增殖与阻断细胞分裂中期的程度平行。

目前该类药物临床上有紫杉醇（paclitaxel）、多西他赛（docetaxel）和卡巴他赛（cabazitaxel）三种。紫杉醇是从红豆杉中分离的天然产品，1992年经FDA批准上市。多西他赛是从欧洲红豆杉提取的非细胞毒性前体化合物10—脱乙酰基巴卡亭Ⅲ（10-DAB Ⅲ ）经半合成得到的紫杉烷类化合物，1998年获美国FDA批准，1996年进入我国临床。卡巴他赛由赛诺菲-安万特公司研发，2010年6月17日 在美国被批准上市，治疗男性前列腺癌。现今紫杉醇和多西他赛占据抗肿瘤药的市场份额较大，2011年多西他赛为 10.41%，紫杉醇为10.40%，而卡巴他赛为近几年上市药物，国外很多制剂公司已经对其表示极大兴趣，预计未来 会有广阔的前景，国内目前可能仅有几家拥有该产品的合成技术。

二、制备工艺进展

紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛的结构不同。多西他赛在C10和C13上的酯侧链的特性和构型对于多西他赛的体外抗微管蛋白活性至关重要：其对微管结合部位的亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍、作为微管解聚抑制剂，活性是紫杉醇的2倍。在抗瘤活性体外试验中，已证实多西他赛活性是紫杉醉的12倍，而体内活性总结，二者均对卵巢癌、乳腺癌等肿瘤移植瘤有良好疗效。卡巴他赛因为C7， C10的取代基不同导致其对前列腺癌疗效良好

1、紫杉醇

Paclitaxel ，商品名Taxol ，泰素，紫素，特素

紫杉醇老工艺它包括a、萃取，以红豆杉为原料获得含有紫杉醇的提取物；b、去除胶质，除去提取物中的胶质杂质；c、分离纯化得紫杉醇含量≥99.5%成品；目前紫杉醇采用新型半合成工艺，以求在高收率的基础上制备高纯度的紫杉醇，以10-DABⅢ为起始原料，在室温下经三乙基氯硅烷反应制得C-7 -三乙基硅基保护的10-DABⅢ，然后与乙酰氯在-20℃下反应，形成C-7三乙基硅基巴卡亭Ⅲ又经五元环侧链缩合后脱保护解目标物多紫杉醇。

2、多西他赛

Docetaxel，商品名Taxotere，泰索帝

多西他赛采用新型合成工艺，以10-DABⅢ为起始原料，在70℃条件下经氯甲酸苄酯类化合物酯化反应。制得C-7，C-10-苄氧羰基类保护的10-DABⅢ，然后与（3R，4S）-1-叔丁氧羰基-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮在-20℃下反应，形成2′-（1-乙氧基乙基）-N-脱苯甲酰-N-叔丁氧羰基-C-7，C-10-二-苄氧羰基类-10-去乙酰紫杉醇。又经氢解，得到2′-（1-乙氧基乙基）-N-脱苯甲酰-N-叔丁氧羰基-10-去乙酰紫杉醇。最后经稀酸水解得目标物多西他赛。

3 、卡巴他赛

Cabazitaxel，商品名Jevtana

卡巴他赛是采用10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ（母环）为起始原料，用2，2，2-氯甲酸三氯乙酯（TroCl）对7位和10位的羟基进行保护，得到二元羟基保护母环；将二元羟基保护母环与β-内酰胺侧链缩合后，得到缩合物；在缩合物用锌粉脱掉被保护的基团后用硫酸二甲酯甲基化，得到卡巴他赛粗品，经过乙酸乙酯和正己烷结晶纯化而得到高纯度的卡巴他赛；

三、展望

综上所述，近年来开发了许多新的作用机制的抗肿瘤药物，很多过去化疗效果欠佳的肿瘤有了较好疗效。随着新药的不断开发和研究，一些新的化疗辅助药物临床应用以及新辅助化疗进一步开拓等，肿瘤的化疗将在未来会得到更大发展，会有更多的抗肿瘤药物为人类健康做出贡献。

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