桥本甲状腺炎发病机制的研究进展

摘要：桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）于1912年由日本医生Hashimoto首先发现报道和命名，以甲状腺肿大和甲状腺自身抗体增高为特征。本病属于自身免疫性甲状腺病（Autoimmune thyroid diseases，AITD）。AITD是一组作用于甲状腺的细胞和体液免疫反应的综合征。传统的AITD包括Graves病（Graves' disease，GD）和桥本甲状腺炎。另外AITD还包括产后甲状腺炎、甲状腺功能减退、药物诱导甲状腺炎，伴有多腺体自身免疫综合征的甲状腺炎、无临床症状的甲状腺过氧化物酶（Thyroid peroxidase，TPO）抗体阳性。AITD属于器官特异性自身免疫病，源于机体免疫状态的异常，其表现形式取决于患者血清中存在的针对甲状腺细胞TSH受体的特异性自身抗体的类型。TSH受体刺激性抗体占优势时，发生Graves病；甲状腺过氧化物酶抗体占优势时发生HT。甲状腺肿外科就诊患者中HT所占的比例逐年增加，因此，本文就对诱发桥本甲状腺炎的相关因素做一叙述。

关键词：桥本甲状腺炎；发病机制；免疫；凋亡；遗传；环境；综述

1 免 疫

本病为一种器官特异性自身免疫性疾患。许多证据显示，本病的自身免疫病程始发于辅T细胞（CD4）针对甲状腺抗原特异性活化。其活化机制目前尚未清楚，可能的假说有2个，①病毒或细菌感染，因其含有与甲状腺类似的蛋白，产生交叉反应，诱发甲状腺特异性T细胞的活化；②甲状腺上皮细胞向辅T细胞递呈自身细胞内的蛋白。一旦自身反应性CD4+T细胞被活化，则会刺激自身反应性B细胞聚集于甲状腺组织，分泌抗甲状腺抗体。主要针对3种靶抗原产生抗体，甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺过氧化物酶（TPO）和促甲状腺素受体（TR）。自身抗体通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用以及自身抗体改变靶细胞功能，共同损伤甲状腺。

1.1 Th1/Th2细胞平衡 辅T细胞（CD4+）细胞异常是HT发生免疫功能紊乱的关键，辅T细胞Th1/Th2的极化偏移在其发生、发展和病程演变中起着极为重要的作用[1]。近年来研究认为HT的Th1/Th2的极化偏移主要是向Th1细胞方向，IFN-Y主要由Thl细胞产生，可上调甲状腺滤泡主要组织相容抗原大分子的表达，介导细胞促进甲状腺内淋巴细胞浸润，从而造成甲状腺组织破坏。IL-4主要产生于Th2细胞，可促进IgG2、IgA等抗体的产生，介导体液免疫，Th1细胞因子主要为炎症性细胞因子，而Th2细胞因子则有抗炎效应，在自身免疫性疾病中，Th1细胞可诱导发病，加速疾病进程，Th2细胞则可阻止发病，缓解病程[2]。

1.2 调节性T细胞 调节性T细胞（Treg细胞）的缺乏可引起多种自身免疫性疾病。已有大量动物实验证实，Treg在自身免疫性疾病的发生中具有重要意义。Saitoh等[3]研究表明，在去除CB57BL/6鼠体内的Treg后，该鼠对TSH受体腺病毒诱导的HT抵抗作用消失，从而诱发HT。小鼠实验性自身免疫性甲状腺炎是人类HT的动物模型，研究发现将Treg与病理性的CD25-T细胞共同注射正常小鼠，可抑制病理性T细胞诱导的HT的发生[4]。FOXP3是螺旋转录因子家庭成员之一，主要表达于机体的Treg上，是这类细胞的特征性标志，是Treg的调控基因，在Treg发育过程和维持阶段都是必不可少的[5，6]。有学者发现，GD患者Treg数量无明显改变，而 FOXP3 表达减少，认为GD的发病机制主要是由于Treg功能缺陷所致[7]。因此，在研究自身免疫病发病机制时既要检测Treg数量的变化，同时也要观察 FOXP3 表达量。TGF-β1对Treg功能状态的维持有重要意义。Marie等利用TGF-β1缺陷小鼠模型证实TGF-β1在维持外周CD4+CD25+Treg表达FOXP3、发挥免疫抑制功能等方面具有重要作用[8]。此外有研究表明，人外周血CD4+CD25-Treg在高浓度TGF-β1诱导下可转化为CD4+CD25+Treg，并表达FOXP3，发挥与胸腺中自然发育的Treg相似的功能，FOXP3的蛋白产物被证实存在于Treg中，并能使原始T细胞转变为Treg[9]。

2 遗 传

甲状腺自身免疫具有家族性，高达50%AIT患者的一级亲属具有甲状腺抗体。遗传因素对AIT的发生有一定作用，比较肯定的易感相关基因是人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）位点的某些等位基因型。

2.1 人类白细胞抗原（HLA）基因 HLA等位基因在AITD发病中的作用已被广泛研究并受到重视。其中HLA-DR3与GD及AIH的相关性已在白种人中得到证实。另外，HLA-DR4、HLA-DR5可能在AIH及PPT中起易感作用，而HLA-DQ阴性则可能起保护作用。Tamai等[10]则报道：①HLA-A2和DPB1*0501在促甲状腺素结合抑制免疫球蛋白（TBII）阳性的GD中出现频率增加。②HLA-A2和DPB4*0101在桥本甲状腺炎（HT）时频率显著增加。③HLA-B46和DPB1*0202共显出现比它们分别单独出现见于更多的TBII阴性的GD中，提示这两个等位基因在控制TBII阴性的GD的易感性方面起协同作用。④HT时的HLA-DQA1*0102及HLA-DQB1*0501可能对HT及GD的发生有抵抗作用。最近，有人[11]在白种人中研究证实了HLA-DRB1*03与GD的密切相关性。另外，HLA-DRB1*0301和HLA-DQA1*0501等位基因也是GD的易感基因，而HLA-DQB1*0602等位基因则在GD中起保护作用[12]。但是HLA等位基因在不同人种中存在变异性，同一种疾病不同人种的HLA类型的出现频率也不完全一致。提示可能存在其他的非HLA易感基因。HLA基因某些位点的易感作用或保护作用的机制可能为：首先，HLA I和HLA II分子在将特异的自身抗原肽段递呈给T细胞的过程中起重要作用，因此HLA基因的变化可以导致对AITD遗传易感性的变化[11，13]。例如，HLA-DR3是AITD的易感基因，HLA-DR3分子与致病性的TSH受体（TSHR）肽段结合力较低，因而导致自身反应性的T细胞能够逃脱胸腺的清除作用而发挥致病作用，而HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*0201分子与致病性的TSHR肽段结合力较高，使自身反应性的T细胞能够被胸腺清除而发挥对AITD的保护作用[13]。其次，HLA III基因编码了许多重要的免疫调节蛋白包括补体成分（C2，C4，B因子）、肿瘤坏死因子、淋巴毒素（LTAA和B）和热休克蛋白等[11]。总之，不同的HLA等位基因多态性可能导致不同种类及不同水平的HLA分子表达，产生AITD易感作用或保护作用。

2.2 细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）基因CTLA-4基因位于2q31-2q33，它可能是导致GD遗传易感性的主要基因位点之一。该基因编码的CTLA-4分子是一个T细胞表面抗原，它可与B7受体家族分子结合，对T细胞的激活及功能具有负调节作用，故在调节免疫系统的自身耐受及AITD的发病中起重要作用。Vaidya等[14]发现CTLA-4基因中Thr17Ala多态性中的G等位基因（APG）与GD相关，并认为CTLA-4基因位点（lambdas=2.2，lambdas代表遗传作用的相对大小）和HLA基因位点（lambdas=1.6）的共同作用可能占GD遗传易感性的50%。另外，CTLA-4基因17密码子中双等位基因多态性（APG）与TAO的易感性也有关[15]。Braun等[16]则提出CTLA-4基因启动子的变异体CPT是GD及HT的一个危险因素，但其易感性是与CTLA-4基因外显子1等位基因联系在一起的。

3 凋 亡

桥本甲状腺以甲状腺特异性抗体出现，大量淋巴细胞浸润和甲状腺滤泡结构萎陷、破坏，滤泡上皮细胞破坏为特征。其可能的发病机制是不恰当的Fas或TRAIL凋亡分子的表达和凋亡抑制蛋白Bcl-2表达的下调的结果，其中也可能包括浸润性淋巴细胞局部释放细胞因子而引起甲状腺细胞的破坏[17]。相关机制在实验性AIT中甲状腺滤泡细胞遭受炎性细胞因子的破坏，与在人桥本甲状腺炎中所观察到的相似。

3.1 Fas/FasL 人Fas（Apo-1，CD95）基因定位于10号染色体q23，在甲状腺、胸腺、肝、脾、卵巢及心脏都有表达，主要分布于活化的T、B淋巴细胞、上皮细胞等表面，系一种凋亡信号受体分子。人Fas配体（Fas ligand，FasL）基因定位于1号染色体q23，主要表达于活化的成熟T淋巴细胞。Fas、FasL均为膜蛋白，分别属于肿瘤坏死因子受体家族及肿瘤坏死因子（TNF）家族。Fas介导的细胞凋亡是AITD发病机制中一个共同通路，Fas-FasL结合可以导致表达Fas的细胞通过一种依赖于称为"死亡域"的细胞质基序的细胞内信号途径，经一系列级联反应最终活化蛋白水解酶caspase（cysteinyl aspartate specific protease，天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶），触发核酶导致胞核和胞质细胞基本结构的解聚以及线粒体功能障碍并终致细胞死亡[18，19]。

3.2 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL） 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL）又称为Apo2L（apoptosis 2 ligand），是Wiley等[20]在1995年发现的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）超家族成员，是一类II型膜糖蛋白。值得一提的是在TNF家族中，TRAIL与FasL同源性最高（23. 2% ）。Bretz等[21，22]研究证实，桥本甲状腺炎患者细胞死亡受体DR4、DR5在甲状腺细胞中表达增强，在炎性细胞因子的作用下，甲状腺细胞可自行诱导TRAIL受体的表达，促进甲状腺细胞的凋亡；白细胞介素1B、TNF-A，协同诱导甲状腺细胞表达死亡受体并增强甲状腺细胞及免疫细胞对TRAIL的敏感性，并且提供了TRAIL介导凋亡的信号，促进细胞凋亡；而干扰素C却有相反作用[22]。进一步研究[23，24]揭示，经白细胞介素1B和TNF-A处理后甲状腺细胞对TRAIL介导的凋亡敏感性增加，是通过增加TRAIL及其受体、caspase-7前体和促凋亡蛋白Bid的表达，抑制细胞外信号调节激酶途径实现的。TRAIL可能参与桥本甲状腺炎的发病和病理改变过程，通过甲状腺滤泡上皮细胞自分泌或旁分泌的TRAIL与自身表达的TRAILR1和（或）TRAILR2相互作用，诱导甲状腺滤泡上皮细胞发生凋亡，破坏甲状腺组织，并非是浸润淋巴细胞通过其表达的TRAIL发挥细胞毒作用。有学者也发现，在肉芽肿实验性自身免疫性甲状腺炎进展过程中，外源性的TRAIL对其所起的诱导作用很小，却十分明显地抑制了G-EAT炎症的消除，同时增加了甲状腺的纤维化，而这与其高表达的促炎因子和促凋亡分子TRAIL以及甲状腺中由炎性细胞分泌的对抗凋亡的因子（FLIP、Bc-lxL）有关。最终表明，外源性的TRAIL与G-EAT的发生关系不大，部分性地与其炎症的消除有关，这又决定于甲状腺上皮细胞和炎症细胞调节促炎和抗炎因子以及促凋亡或抗凋亡分子的表达平衡[25]。

3.3 Bcl-2基因家族 Bcl-2家族中促凋亡成员（如Bcl-2、Bcl-XL）和抗凋亡成员（如Bax、Bak、Bcl-XS、Bad）的比例变化对凋亡是否发生有着重大影响。Bcl-2能保护线粒体功能的完整性，并可通过阻断凋亡信息转导干扰Fas/FasL介导的细胞凋亡，其表达不因IL-1β、IFN-γ、TSH、Graves IgG的作用而改变。可以推测，AITD中甲状腺上皮细胞的死亡并非完全是死亡受体Fas及其配体相互作用的结果，可能同时存在的Bcl-2等保护性因素的损伤也是其原因之一。

4 环境因素

环境影响研究显示，补硒可改变AIT的炎性过程。特别是在病情处于高活动时期。此种影响对AIT较特异。另外，慢性AIT的患病率与碘的摄入密切相关。美国和日本的研究显示，碘摄入最高的地区，该病患病率也最高。在碘缺乏地区补碘会使淋巴细胞浸润的发生率增加3倍，甲状腺抗体阳性率5年升高40%。

4.1硒元素 与碘对甲状腺激素代谢的影响仅局限于甲状腺组织不同，硒除了可以作用于甲状腺局部以外，对于其他组织中甲状腺激素代谢也有显著影响。硒对于甲状腺激素代谢的稳态有重要作用，3种甲状腺激素脱碘酶均为含硒酶。血清硒水平低可以引起甲状腺组织的免疫紊乱与慢性炎症，低血清硒可导致甲状腺组织的免疫紊乱及慢性炎症，当低硒引起的免疫紊乱以Th1型细胞因子介导的细胞免疫为主时，引起甲状腺组织淋巴细胞浸润，释放细胞因子并产生大量氧自由基，破坏甲状腺滤泡细胞，导致甲状腺功能减低；而当以Th2型细胞因子介导的体液免疫为主时，产生大量甲状腺兴奋性抗体，刺激甲状腺激素合成，导致发生甲状腺功能亢进。Cinaz等[26]的研究证实了血清硒水平与TSH负相关，且血清硒低于80μg/L时TSH值明显高于血清硒80～120μg/L，这提示硒营养状态的变化的确可以通过影响甲状腺激素代谢及下丘脑-垂体轴的负反馈作用来调节甲状腺功能。硒还可抑制甲状腺激素受体的活性，降低甲状腺激素与之结合的几率，其基础代谢率随之降低，可以缓解缺氧，防止自由基大量产生，抑制甲状腺疾病的发生和发展，对甲状腺激素代谢稳态的维持具有重要作用[27]。Gazdik[28]等通过对肾上腺皮质依赖性哮喘的研究发现，补硒能显著增加T细胞介导的CD3HLA-DR+T细胞相对数。在严重缺硒地区，HT发生率高的原因是由于人体甲状腺细胞内依赖硒的谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，同时依赖硒的酶也影响免疫系统，因此即使轻度缺硒，也有助于HT的发生和发展。

4.2碘摄入量 国内外均有很多报道提示补碘导致的甲状腺炎发病率增加和高碘地区自身免疫甲状腺疾病高发的现象。波兰学者统计了15年间甲状腺疾病接受甲状腺细针穿刺35000例患者的资料发现，实行食盐加碘后自身免疫性甲状腺炎的发病率由1. 5%上升至5. 7%[29]；希腊学者通过对302例学龄儿童的观察，经过7年的随访，发现加碘后患自身免疫性甲状腺炎的儿童增加了3倍[30]。同时，研究者观察了这些自身免疫性甲状腺炎患儿的自然病程，发现5年后，TPOAb与TgAb的阳性率分别由86%和59%增长到100%与69%，提示了TPOAb和TgAb与AITD的联系[31]。阿塞拜疆也有碘缺乏地区补碘后儿童自身免疫性甲状腺疾病发病率显著增加的报道[32]。我国的流行病学研究也得到了相似的结论。藤卫平课题组通过对3个不同碘营养状况的自然村多年的观察随访，发现碘超足量和碘过量可以导致自身免疫性甲状腺炎发病率增加；不仅如此，碘超足量和碘过量还会促进自身免疫抗体阳性者发生甲状腺功能减退症[33]。在产后妇女这个特殊群体中，碘摄入量增加与产后甲状腺炎的患病率增加显著相关，碘充足组和碘过量组的产后甲状腺炎患病率分别为碘缺乏组的1.6倍和2.6倍[34]。

5结论

桥本甲状腺炎致病因素较多，多项通道的研究均表明可致甲状腺破坏，提示HT可能为多因素、多基因致病，在现有的研究结果上进一步研究，考虑①通过对HT发病过程的动态观察，明确各因素间有无因果联系，②对各独立因素进行对照实验，以明确各因素在发病中影响的比例，从而筛选出核心的节点，为治疗桥本甲状腺炎提供药物靶向依据。

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