药物动力学中医领域运用

2019-03-24 版权声明 举报文章

药物动力学中医领域运用

本文作者:卢贺起 卢炜 王忠 张玲 魏雅川 单位:中国中医科学院中医基础理论研究所 北京大学医学部药学院 中国中医科学院中医临床基础医学研究所

纵观药物动力学(PK)、药效动力学(PD)在国内外发展和演变的历程,以及近年来在中医方剂相关领域的应用研究实际,通过大量的文献资料分析和对中医方剂研究中具体特性的思考,分析、探讨了PK及PK/PD结合模型的原理和方法,在中医方剂相关领域研究中应用的现状、研究的热点及今后可能的探索方向。

1国内外PK、PK/PD研究现状

药物动力学(Pharmacokinetics,PK)是定量地研究药物体内过程动态规律的药学分支学科,应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化、排泄等过程的速度规律,并用数学方程定量地预测这些过程的性质。药物动力学的起源可追溯到1937年,生理学家TorstenTeorell(道顿•德瑞尔)发表了“物质进入机体的分布动力学”的论文,首次提出药物在体内的动力学过程。到20世纪70年代初,药物动力学已发展成为一个独立的学科[1]。药效动力学(Pharmacodynamics,PD)是药理学传统研究的一个重要部分,是定量地研究体内药物的量或浓度与药理效应之间关系的一门学科。过去这两部分(PK、PD)的研究往往是分别进行或各自发展。但随着人们对于药物在体内过程认识的不断深入,以及计算机和分析测试等技术的飞速发展,PK与PD的联合研究成为可能,特别是在多因素分析模型在PK研究中成功应用以后,以美国加州大学Sheiner教授研究团队于1981年左右研制的NONMEM分析软件为标志[2],极大地促进了药物动力学在当代医药学研究中的发展。在早期的PK隔室模型研究的基础上,发展到目前具有较坚实的理论支撑,具有较强运算解析能力的群体药物动力学(PopPK)和PK/PD结合模式[3]。

1.1群体药物动力学(PopulationPharmaco-kinetics,PopPK)研究群体药物动力学是PK研究领域中发展、变化很快的一个分支,1994年国内才出现首篇PopPK方面的研究性论文[4]。目前美国食品药品管理局(FDA)已将PopPK相关研究资料列为新药申请必须汇报的研究报告之一。PopPK的特点在于可以分析药物进入人体之后与机体之间较深层次的各种相互关系,具有传统药物动力学所不具备的一些特质:(1)对于富集数据组与稀疏数据组均可进行分析;(2)临床前的PopPK数据可帮助外推临床人体试验;(3)影响药物体内过程相关因素的发现可为未来药物的研制与应用提供指南;(4)PopPK模型的建立可为临床仿真研究和各期PK-PD观察提供基础等[3]。所以,不仅在药物的基础研究中得到了普遍重视,在临床药物治疗与新药研制各阶段的评价等方面也得到了具有实际价值的研究结果。经过近20年的研究发展,PopPK在西药临床与基础研究中已形成了较为完善的研究模式,取得了有临床实际应用价值的结果。如麻醉镇痛药物的联合应用,PopPK通过响应曲面的模型化方法找到了具有较好药效又具有较小剂量配伍的药物合用剂量范围,在保证麻醉效果的同时提高了用药安全性;氨茶碱治疗哮喘的PopPK研究,降低了各类哮喘病人的哮喘发生率,减少了药物耐受性的发生;在器官移植抑制剂、抗白血病药物甲氨蝶呤等方面也开展了成功的PopPK研究[5~8]。

1.2基于机制的PK/PD研究PK/PD是将药物在机体内的量或浓度的变化与药效强弱进行定量性关连的学科分支。药物作用于机体后存在着多种形式的药效模式:(1)直接效应模式,这时药物浓度与药效直接相关;(2)药效滞后模式,这时药物的药效强度对于浓度的变化具有一定的时间延后,滞后产生的原因可以因为药物向作用部位的转移需要时间,也可因为药物通过影响体内的一些信号通路的方式间接产生药效;(3)复合效应表现模式,这时药物浓度与部分药效指标直接相关,而另一些药效指标则有滞后或与药物浓度无明显量效对应关系。在目前开展的研究中,第三种复合效应涵盖了多种药物,特别是中医方剂在临床治疗时的实际情况,具有直接的临床研究意义。

1.3响应曲面模型的研究响应曲面研究是近10年来随着计算机分析、统计学方法的高速发展和融合,针对复杂PK/PD关系时的一个系列的研究,解释药物与药物间的相互作用,药物与机体间的相互作用,机体对药物作用后自身调节作用等多种相互作用后表现药效关系的一种PK/PD研究方法,主要依靠非线性分析,建立一种三维的形象表达模式,来说明、诠释某一时段、某一多因素作用下所表现出的一个共交集,它的突出作用是可比较接近真实地揭示某些复杂特别是多因素相互影响下药效表现的规律[9]。

1.4模型化和仿真在基于模型新药研发中的应用模型化是针对所得到的数据,在一定科学假设的基础上建立模型的过程,而仿真则是模型化的逆过程,即在建立的模型中改变给药条件或对象,模拟出可能的结果。这方面的探讨包括新药基础研发和临床验证两个方面,针对的问题是常规新药研发中逐年升高的成本与风险。通常一个新药的成功上市需要10年以上的时间和10亿以上的美元,这一过程的成功率却很低,竞争十分剧烈。近年来,人们提出了基于模型的药物研发的理念,利用PopPK和PK/PD的模型化与仿真手段,使得药物的研发由以往依靠经验的摸索到由模型伴随或指导下的理性设计与预测,可以明显地降低研究的时间、人力和资金成本,规避或降低试验中可能出现的各种风险,对于提高药物的研发效率起到了非常好的促进作用。在临床前新药研发阶段,主要针对候选化合物的有效性、安全性和生物药剂学/药物动力学行为进行筛选与评价,成功的范例已有很多。值得指出的是,PK/PD理念与方法的应用极大地提高了研究的效率,降低了研究成本,减少了研究的盲目性和潜在风险,显示出较大的应用价值[10]。

2PK和PK/PD技术或原理在中医方剂相关领域的研究及探索

2.1中医方剂临床的PK和PK/PD研究在国内开展中医相关方药真正意义上的PK和PK/PD研究应该起步于上世纪的80年代中期,而专门介绍相关研究的专著则在90年代以后[11,12]。文献检索结果显示,国内近10年公开发表的有关中医临床方剂的PK和PK/PD研究仅有10余篇,比较有代表意义的研究有:(1)乔逸、东等人对羟基红花黄色素A在健康人体中药效学与药动学的研究表明,HSYA有改善血液流变学及抗凝血的作用,其体内代谢过程符合二室模型,高、中、低单剂量组的消除半衰期较快,体内平均驻留时间相近,AUC0-15、AUC0-∞和Cmax均与剂量呈线性关系[13];(2)高蕊、王书臣等人根据丹参酚酸B在体内半衰期小于2h,12h内药物基本从体内消除的基础PK研究结果设计临床给药方案,采用随机对照的方法,试验组(20例)丹参多酚酸盐200mg,静脉滴注,每日2次,对照组(21例)丹参多酚酸盐200mg,每天1次,比较2种给药方法对冠心病心绞痛(心血瘀阻证)的疗效差别。结果:试验组对心绞痛、心电图疗效及速效扩冠药物停减情况均有优于对照组的趋势,但无统计学差异(P>0.05)。结论:药物动力学的研究结果对指导中医方剂临床试验的设计和临床合理用药具有重要指导的作用[14];(3)赵智强等人分别对天麻钩藤饮对肝阳上亢证高血压患者降压作用及头痛患者镇痛作用的临床药效动力学进行了研究。作者分别选择肝阳上亢证高血压患者的收缩压与心率为观察指标,发现对收缩压的最低口服起效剂量为0.21g/kg.,效应维持时间为4.82h等;在选肝阳上亢证头痛患者以镇痛与提高痛阈为指标,在一定剂量范围内镇痛效应的最低口服起效剂量为0.098g/kg,效应维持时间3.69h等,均得到具有临床指导意义的研究结果[15,16];(4)朱伟、陈可冀等人对服用中药大黄水煎液后,体内大黄酸在寒、热证人体内的药动学过程进行了比较研究。结果显示,大黄酸在寒证和热证人体内的药动学行为过程无统计学显著性差异,仅表现出寒证志愿者服用大黄水煎物出现不良反应的比例远远超过热证[17]。

2.2中医方剂基础及机理研究中相关的PK和PK/PD研究相对于中医方剂临床的PK和PK/PD研究,基础研究中的相关研究就比较丰富、深入,在所检索文献中大概是临床的几十倍,表明该类研究的受关注程度是很高的。这些工作可分为以下几个方面。

2.2.1中医方剂组成中单一成分的PK和PK/PD研究本部分研究的目的在于阐明药物成分的体内定量的行为过程,占研究文献的50%以上。(1)熊颖等人研究了银杏酮酯自微乳化给药系统的药物动力学与生物利用度。以杏灵颗粒剂为对照,桑色素为内标,槲皮素、山奈素、异鼠李素为对照品,计算总黄酮醇苷含量,进行大鼠灌胃给药体内血药浓度测定。结果血药浓度-时间曲线和药物动力学参数显示,自微乳化给药系统新制剂比现有市场剂型杏灵颗粒剂生物利用度高,为提高临床疗效提供了实验基础[18];(2)赵金明等人探讨了3种射干提取物止咳药效作用的强弱及其PD过程。方法采用小鼠一次性灌胃给药,以浓氨水雾化诱咳的方法,记录小鼠的咳嗽潜伏期和2min内咳嗽次数,建立相应的时间-效应方程及剂量-效应方程,计算相关药效动力学参数。结果3种射干提取物在小鼠体内均呈一室模型分布,均具有明显的止咳作用,且起效剂量低、起效迅速、药效作用时间持久[19]。

2.2.2中医方剂组成中配伍关系或机理的PK和PK/PD研究本部分研究的目的在于阐明方剂组成中被观察成分间相互影响的机理,研究其体内定量的行为过程,是在单一成分基础研究之上的进一步探索。(1)高峰、江滨等人对大鼠灌胃大承气汤后血浆中5种游离蒽醌成分进行了PK研究,采用HPLC法测定血浆中芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚及大黄素甲醚的含量,并用3p87软件进行数据分析。通过上述5种游离蒽醌成分的体内过程阐明其药动学特性,为经典寒下方大承气汤的体内成分研究提供了实验依据[20];(2)宋珏,刘晓东等人研究了大鼠给予黄连解毒汤、黄芩提取物及黄芩苷后,血清中黄芩苷和汉黄芩苷的经时变化及抗氧化作用的药动学—药效学相关性。研究证明,黄连解毒汤、黄芩提取物及黄芩苷的抗氧化作用与血清黄芩苷、汉黄芩苷水平呈正相关,黄芩苷可能是黄连解毒汤及黄芩抗氧化作用的活性成分,汉黄芩苷也有一定的抗氧化作用[21]。

2.2.3与中医方剂组成特性相结合,通过PK/PD研究探索具有更高价值的中医方剂组成机理本部分研究的目的主要在于建立符合中医方剂组成和临床应用特点,针对中医药方剂特性的PK和PK/PD研究。(1)张启云、徐国良等人以葛根芩连汤为模型药物,探讨中药复方多效应成分分类整合药物动力学研究方法,即按照化合物类型对中药复方中所含多种有效成分进入体内后的具体情况归类成特定的类群,然后按照其具体数据先分别计算各类群的PK参数,在此基础上再综合确定整体类群的PK行为的研究方法。研究用SD大鼠灌胃给予20mL/kg葛根芩连汤,用HPLC-ESI-MS/MS检测11个有效成分的血药浓度,将这些有效成分归为黄酮类和生物碱类两类化合物,自定义权重系数,计算葛根芩连汤总黄酮类与总生物碱类化合物在大鼠体内综合血药浓度,用统计矩法得到葛根芩连汤中总黄酮类、总生物碱类化合物在大鼠体内整合后的药物动力学参数,建立分类整合药动学研究方法[22];(2)贺福元等人提出了应用总量统计矩原理数学模型及参数,计算研究中药复方多成分体系群体药物动力学研究方法。研究中以单成分群体药物动力学参数的计算方法,建立中药复方多成分体系的群体药物动力学总量统计矩参数测算方法。建立了包括总量零阶矩(AUCT)、一阶矩(MRTT)、二阶矩(VCRT)、总清除率(CLT)、总表观体积(VT)等,并在群体典型值处依泰勒展开,获得总量统计矩参数群体典型、固定效应、生物间变异及实验误差等,中药复方群体药动学参数的数学表达式[23];(3)胡蓉婉、沈岚等人开展了甘草剂量变化对芍药甘草复方移行入血成分的药动学研究,从剂量角度阐明芍药甘草复方配伍的合理性。在建立芍药甘草体内成分特征图谱分析方法的基础上,将芍药、甘草不同剂量配比组于灌胃给药后不同时间的大鼠血浆中各特征移行入血成分含量的药动学参数进行比较、分析,显示芍药甘草复方用药以芍药∶甘草=4∶4为最佳,从药动学角度证明了芍药甘草药对剂量配伍的合理性[24];(4)相关研究人员结合中医方药基础理论和中医方剂临床应用特征,在引进PK和PK/PD理念的同时,提出具有中医药特色的PK和PK/PD研究,如卢贺起在四物汤PD研究的基础上,提出的具有中医特色的“药证药动学”的科研思路,针对中医基础理论和临床中“辨证论治”中的各种证型,在中医方剂或中药给药后,利用PK和PK/PD方法开展相关研究。黄熙等人在脾虚大鼠PK研究的基础上也提出了证治药动学科研假设并开展了相关的实验研究等[25~28]。

3PK和PK/PD研究在中医方剂相关领域研究中的方向与突破点

3.1沿着整合PK研究的思路,使用代谢组学研究确定有效物质,建立方剂有效物质在体内PK和PK/PD的研究模式近10年来,代谢组学(metabonomics或metabolomics)研究技术在发现、确定体内有效物质成分方面起到的作用越来越大,代谢组是继基因组和蛋白质组后出现的以定量描述生物体内代谢物动态多参数变化为目标的新兴“组学”研究,是对生物体内代谢物进行大规模分析的一项技术[29]。Fiehn对代谢组学有关的研究方向进行了分类:(1)目标代谢产物分析;(2)相关代谢产物分析;(3)代谢组学;(4)代谢物指纹图谱[30]。基因组学和蛋白质组学告诉我们,药物进入机体之后可能发生什么,而代谢组学则告诉我们已经发生了什么。李晓宇等人以三七总皂苷为模型药物,张启云、徐国良等人以葛根芩连汤为模型药物,分别研究了中药多组分分类整合药物动力学研究的方法[31]。但是,研究中如何确定体外药物有效物质成分归类、体内起效有效物质归类和中医方剂组成中相关连有效物质归类,三者如何界定、标准化及PK和PK/PD研究在其中如何开展等将是需要重点研究解决的难点。

3.2应用谱效技术和定量药理学(PK和PK/PD)研究方法,探索适于中医方剂基础和机理的PK和PK/PD研究模式在中药方剂复方有效物质确定研究上,借鉴目前发展比较成熟的各种谱效技术,即通过各种色谱技术(指纹图谱)针对药物相关成分,特别是在体内、外都能确认的,经研究分析具有与特定的药效相关联(将宏观药效与各成分相关)的一种通过色谱技术研究相关药物药效关系的研究方法。特别是具有特性的谱效研究,如何凤、郭立玮等人据此原理提出定量构动关系及其在中药药效成分药动学研究中的应用与展望,初步讨论了定量构动关系研究与计算机辅助药物设计的相关关系[32];贺福元等人从学科的属性与特点探讨中药复方对人体作用的多重遗传谱效动力学,指出中药复方与人体的药效本质是生物体间多重遗传药理学作用,体现谱效动力学特征,是自然界生物体之间普遍遵循的作用规律[33]。在数据技术分析方面也应引入PopPK研究的理念和方法,如:数据建模、模型评价等已被证明是一个非常有价值的研究手段。如何在使用PopPK技术分析多因素影响作用的高低,及利用响应曲面模型手段判定多成分各自药效作用的确定,已是中医方剂基础和机理的PK和PK/PD研究中面临的难点和突破点。

3.3通过探索具有中医方剂特性的多因素相互作用的PK和PK/PD研究模式,逐渐发展形成适合自身特点的独立的PK和PK/PD研究方向

3.3.1针对中医方剂配伍成分改变的机理提出假设以体内活性物质的PK与药效关系的PD建立联合模型,定量阐述二者间的关系。

3.3.2针对中医方剂临床疗效变化的原因如某一中医方剂组成和临床治疗病证发生改变提出假设:以体内的方剂相关有效物质PK与对应PD的变化建立模型,在强化某一PK/PD机理完整链条研究的同时,建立多因素相关影响解释的PK、PK/PD研究,阐明其间的复杂关系。

3.3.3针对中医方证相关性或中医临床用药与“辨证”的相关性在设定某一证型的前提下,进行研究对象药物有效物质成分(方剂复方、药对、单味药、某一成分)等多因素单一影响和复杂影响时PK和PK/PD的研究,定量表述其间的复杂关系。上述假设贯穿了通过PK和PK/PD研究探索中医方剂的本质的研究,为中医药基础和提高临床疗效服务。引进新概念、新技术、新方法,再融合吸收,努力创新,勇于探索。要敢设想,大胆尝试,在PK和PK/PD这一飞速发展、不断变化的研究领域,开展中医方剂相关基础和临床的研究,难度系数是很高的,突破的可能性也很高,做一点就是一点新内容,关键是对中医临床、基础具有实际指导作用。

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