肿瘤化疗中药物的合理运用探析

常用止吐药物分类及作用机制

类固醇激素类固醇激素（地塞米松等）具有多种生理作用，但机制不明，可能通过干扰胶质细胞中前列腺素中介过程而起作用。有大量的研究表明，皮质激素能增加CINV的预防有效率，其可能通过抗炎及抗毒素的作用，减轻外周神经的损害，保持正常的胃肠动力，减轻延迟性呕吐［15－16］；也有研究者认为地塞米松通过外周和中枢两种途径抑制5－HT产生和释放；也可能是地塞米松改善了血脑屏障对血清蛋白的通透性，降低血液中5－HT作用于延脑极后区CTZ的浓度，减轻脑组织水肿［17］。－HT3受体拮抗剂5－HT3受体拮抗剂并不能减少5－HT的产生和释放，通过选择性阻止5－HT对5－HT3受体的结合而起作用，包括迷走神经末梢、肠嗜铬细胞及CTZ的5－HT3受体。其阻止5－HT引起的迷走传入神经细胞的去极化，从而阻止动作电位的发生和冲动的传导，用于控制急性CINV的发生［18］，对延迟性CINV也有部分治疗效果［19－20］。但其对5－HT1、5－HT2、5－HT4受体无影响，对α、β肾上腺素能受体及组胺H1、H2受体作用极小，对毒蕈碱胆碱能M受体亦无作用，因此其副作用发生率很低，几乎不发生锥体外系反应。NK－1受体拮抗剂针对性的研究表明，NK－1受体参与了急性和延迟性CINV［21］。NK－1受体拮抗剂（阿瑞吡坦）可特异性阻断延髓催吐中枢和胃肠道中NK－1受体的止吐药物。

止吐药物的应用

60名接受口服地塞米松预防CINV并完成止吐性化疗的患者接受了问卷调查，调查结果显示，45％的人有中、重度失眠，27％有腹胀、消化不良，27％引起精神亢奋，19％食欲增加，16％体重增加，15％在其后的化疗中出现痤疮。5－HT3受体拮抗剂新型止吐药物研究开发在90年代有了突飞猛进的发展，经国内外Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，5－HT3受体拮抗剂在止吐领域占据了重要地位。目前在临床化疗止吐中，5－HT3受体拮抗剂已成为首选的一线药物［22］。5－HT3受体拮抗剂需在化疗开始前30min内静脉注射，或在化疗前1～2h口服。虽然5－HT3受体拮抗剂的疗效已得到肯定，但仍有部分病例单用该药不足以完全止吐。临床研究发现，这些病例与该药用法、剂量和用药期限等无明显关系，推测这些病例可能还有另外的呕吐机制，如与个体差异或5－HT3受体阻滞以后，其他受体仍起作用有关。据此，遇到此类病例时，应避免加大该药剂量或更换另一种5－HT3受体拮抗剂。另外，应考虑多种止吐机制不同的药物联合应用（而非多种不同5－HT3受体拮抗剂的联合），既能提高止吐效果，又避免增加不良反应［23］。常用的5－HT3受体拮抗剂尽管在受体作用方式、亲和力、量效曲线关系和药代动力学特征以及药物代谢酶等方面存在差异，但目前展开的临床对照研究多显示疗效相当，并可替换使用。5－HT3受体拮抗剂因其能抑制小肠和结肠蠕动，故其最大副作用是便秘和腹胀，发生率高达20％～30％，其他副作用有头痛、面潮红、肝功能不良等，均为一过性，无锥体外系不良反应的报道。

健康志愿者在应用此类药物后出现心电图（ECG）的改变，表明其存在心脏的不良反应。而格拉司琼不会引起ECG的改变，对有心脏并发症或使用蒽环类药物的患者宜选用。多拉司琼有心血管反应，有心脏传导时间延长的患者要慎用。昂丹司琼有显著的中枢神经系统（CNS）不良反应［24］。NK－1受体阻滞剂NK－1受体阻滞剂阿瑞吡坦作为目前唯一用于临床的NK－1受体阻滞剂，使急性CINV控制率提高了20％，迟发性CINV的控制率提高了30％［25］，且以后的疗程中没有出现耐药性［18］。临床试验表明，阿瑞吡坦对急性CINV的作用与5－HT3受体拮抗剂相当，对延迟性CINV则疗效更优［26］。阿瑞吡坦是中等程度的CYP3A4阻断剂，应注意不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑和西沙必利等药物合用。化疗药物中已知的经由CYP3A4代谢的药物有多西他赛、紫杉醇、长春碱、长春新碱等。在临床研究中，与阿瑞吡坦合用最多的化疗药物是依托泊苷、长春瑞滨和紫杉醇，未见因药物相互作用而调整剂量者，其他几种药物，因研究不够深入，建议使用时应特别谨慎。阿瑞吡坦与华法林合用将导致凝血酶原时间国际标准化比值（INR）显著降低，因此，对于长期服用华法林的患者，必须在阿瑞吡坦给药后的2w内严密检测INR，特别是在第7～10d内。阿瑞吡坦在严重肝功能受损患者（Child－Pugh评分＞9）中的药动学和临床数据欠缺，因此在这些患者中使用亦需慎重［27］。联合用药CINV的发生机制异常复杂，有效的单一止吐药只能阻断与呕吐相关的1～2种受体，没有一种药物能够阻滞多种或全部神经受体。因此，联合止吐是临床最常用的止吐方法。联合用药原则：①各药作用机制不同；②各药间无重复不良反应；③单药有效；④能降低其他药物的不良反应［24］。目前临床常用的预防CINV的联合用药有下面几种组合：氟哌啶醇＋苯海拉明＋劳拉西泮＋地塞米松。

作者：陈文举 宋金森 方惠娟 吕亚新 毛晶晶 李秋莉 单位：中国人民第150中心医院