大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性髓性白血病的发展现状

[摘要] 阿糖胞苷作为治疗儿童急性髓性白血病的化学治疗药物的主要药物之一，其作用机制得到深入研究。近年来，随着大剂量阿糖胞苷在急性髓性白血病化疗过程中的广泛应用，其高浓度依赖性毒副作用日益严重。如何选用最佳剂量及疗程是大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性髓性白血病的关键问题。本文将对大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性髓性白血病的发展现状作一综述。

[关键词] 急性髓性白血病；儿童；大剂量阿糖胞苷

[中图分类号] R733.71[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2011）08（a）-008-02

Current situation of high-dose cytarabine in treatment of children with acute myeloid leukemia

HU Jingwen, YU Yalian, HUANG Jiazhen

China Medical University Clinical Medicine Department (Seven-years System), Liaoning Province, Shenyang 110004, China

[Abstract] Cytarabine is used as one of the main durgs to treat the acute myeloid leukemia and its mechanism of action has been investigated further. The superiority of high-dose cytarabine has been thought highly in the recent years, but the adverse effects can not be avoided. This paper will review the current situation of high-dose cytarabine in treatment of children with acute myeloid leukemia.

[Key words] Acute myeloid leukemia; Childhood; High-dose cytarabine

白血病是儿童最常见的恶性血液肿瘤，我国15岁以下小儿每年患白血病的发病数估计有15 000例，90％为急性白血病，其中急性髓性白血病（AML）占儿童白血病的30%[1]。随着近30年医学的进步，通过长期序贯联合化疗，大多数患儿可以获得完全缓解（CR），其中AML的长期无病生存率可以40％以上[2]。大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）是目前治疗AML有效手段之一。现将HD-Ara-C治疗儿童急性髓性白血病的发展现状作一综述。

1 AML诊断标准

AML确诊主要依靠骨髓涂片检查和细胞组织化学[2]。多数患儿骨髓有核细胞增生活跃，明显活跃或极度活跃，原始和幼稚细胞>30%，一般多在50%以上，极个别可能增生低下或不见幼稚细胞，再结合临床表现和病史进行综合分析。血象、骨髓象、细胞免疫学等实验室检查有助于进一步确诊AML及AML分型。

2 AML治疗手段

目前治疗AML以化疗和干细胞移植为主。AML的化疗方案的选择要依据患儿年龄、全身状况、既往病史和既往药物治疗史而定。目前各家公认的儿童AML诱导缓解化疗方案为IA、DAE、MA、TA、HA、VM26+Ara-C、HD-Ara-C等[3]。缓解后治疗目前主要采用HD-Ara-C单用或联合蒽环类，m-AMSA，VP-16D等化疗方案。对于AML的干细胞移植治疗，多数人主张CR后进行骨髓移植，其中异基因骨髓移植效果最好，但HLA配型限制，难以寻找合适的供髓者。而自体骨髓移植用于没有合适HLA的患儿，但自体骨髓移植复发率较高。

3 HD-Ara-C在AML治疗中的作用

阿糖胞苷（Ara-C）是嘧啶抗代谢药，是治疗儿童急性白血病使用的药物之一。目前对于Ara-C作用机制的研究表明，Ara-C的抗细胞代谢作用在于其活性代谢产物Ara-CTP（三磷酸阿糖胞苷）能够抑制脱氧核糖核酸聚合酶的活性，为S期特异性药物。

HD-Ara-C与常规剂量Ara-C相比，主要通过提升药物血浓度，提高儿童难治型恶性血液肿瘤的远期疗效。常规剂量的Ara-C静脉应用时，所达血浆峰浓度为0.5～1.0 μmol/L，而HD-Ara-C血浆浓度可高达20～200 μmol/L。当Ara-C血浆浓度5～10 μmol/L时还可通过单纯弥散机制进入细胞内。残留白血病细胞对常规剂量的Ara-C耐药是因其存在跨膜转运障碍，使Ara-C进入细胞内减少和增加使Ara-C转化为阿糖尿苷的胞嘧啶/脱氧胞嘧啶脱氨酶活性， 致使其在血液中分解加速，影响其细胞毒作用。HD-Ara-C通过产生渗透浓度增加白血病细胞的摄入，并激活胞嘧啶/脱氧胞嘧啶激酶使细胞内的磷酸化浓度增加，达到克服耐药的目的[4-5]。国外的临床药理学实验表明Ara-C进入体内后在肝脏脱氨酶的作用下失活，在使用HD-Ara-C后，肝脏脱氨酶活性达到饱和状态，这就使Ara-C失活减少，从而使Ara-C达到有效药物浓度[6]。Morra等[7]报道HD-Ara-C也可通过血脑屏障，使脑脊液中Ara-C的浓度明显提高，且脑脊液中的脱氨酶活性低，可以是长时间维持Ara-C的浓度稳定，起到防治CNSL的作用。

4 HD-Ara-C在治疗过程中的使用

AML的化疗过程分为初始诱导治疗和缓解后治疗。其中，初始诱导治疗又分为诱导化疗和巩固治疗两个阶段。目前临床使用Ara-C治疗AML，在诱导化疗阶段，仍采用红比霉素（Daunorabicin）[2]与常规剂量Ara-C联合应用，然后在巩固阶段采用HD-Ara-C化疗方案。

巩固治疗全部结束后，获得缓解的患儿，头2年内建议每月检查全血细胞计数和血小板计数，其后的5年内建议每3个月检查1次。一般不推荐定期行骨髓检查，若发现血细胞计数异常时可再行骨髓检查[8]。

5 HD-Ara-C在AML治疗中的问题

患儿因存在不良核型以及骨髓增生异常的较多，多药耐药的发生率也相对较高，所以增大Ara-C用量可以解决耐药问题。但是当HD-Ara-C在体内达到有效治疗时，其细胞毒性和髓外毒性也相应增加，例如骨髓抑制，并发感染，神经系统毒性，消化道反应，药物热，皮疹，肾毒性，角膜炎和阿糖胞苷综合征[5，9-10]等各种毒副作用随之出现，并严重影响AML 的预后疗效和长期无病生存率。

6 目前国内外对HD-Ara-C在AML治疗问题的解决方法

Ara-C在化疗过程中，常规使用剂量是100～300 mg/m2。HD-Ara-C在AML治疗中的使用剂量及相应使用疗程是解决问题的关键，王耀平等[11]和祝辉等[6]报道每次1 g/m2，1次/12 h的大剂量Ara-C可达到有效浓度，且能降低药物的毒副作用。国外曾有报道，其大最耐受剂量是3 g/m2，1次/12 h[12]，而卫凤桂等[12]报道应用的Ara-C总剂量达108 g/m2，是目前国内外报道的最大剂量。也有研究表明， 由于初治时原发耐药的白血病细胞少，故HD-Ara-C诱导缓解治疗效果并不优于常规剂量Ara-C，但在完全缓解后的长期治疗过程中，体内产生获得性耐药的白血病细胞亚群，因而HD-Ara-C在全缓解后的强化治疗过程中使用更加合理[13]。

7 展望

在临床上治疗AML广泛使用以DAE作为诱导方案，以大剂量Ara-C巩固治疗为主。使用HD-Ara-C治疗AML的最佳剂量并降低药物毒副作用是目前研究的重点。如何科学合理地利用分子生物学等检测手段监测AML个体化治疗时HD-Ara-C药物血浓度，也是解决药物所引起不良反应的主要方法之一。近年来有关研究猜想Ara-C的相关代谢酶DCK和CDA的活性表达，可以作为调整HD-Ara-C药物血浓度有效参考指标[14]。针对个体差异，来制订合适的临床Ara-C用药剂量，发挥最好疗效，减少或避免药物的毒副作用。同时，人们也应注重患儿的生存质量及心理健康。总之，在治疗儿童AML过程中，如何在合适的化疗阶段使用HD-Ara-C的最佳剂量是我们亟待解决的课题。

[参考文献]

[1]王跃平.儿童急性白血病诊治进展[J].实用医院临床杂志,2007,4(6):33-38.

[2]竺晓凡,陈晓娟.对儿童白血病化疗的再认识[J].国际儿科学杂志,2009,36(5):443-445.

[3]臧晏.儿童急性白血病的化学治疗[J].临床药物治疗杂志,2004,2(4):1-3.

[4]Peters WG, Colly LP, Willemze R. High dose cytosine arabinoside: pharmacological and clinical aspects [J]. Blut,1988,56(1):1-11.

[5]于亚平,过国英,傅元凤,等.以大剂量阿糖胞苷为主的联合化疗在儿童急性白血病中的应用[J].医学研究生学报,2000,13(1):14-17.

[6]祝辉,高峰.大剂量阿糖胞苷治疗急性髓性白血病缓解后患者15例分析[J].中国全科医学,2006,9(24):2070-2071.

[7]Morra E, Lazzarino M, Brusamolino E, et al. The role of systemic high-dose cytarabine in the treatment of central nervous system leukemia [J]. Cancer,1993,72:439-445.

[8]卫菊,王椿.急性髓性白血病治疗指南[J].世界临床药物,2004,25(8):460-464.

[9]邵越霞,谢晓恬.大剂量阿糖胞苷在小儿白血病巩固治疗中的不良反应[J].临床儿科杂志,2003,21(1):35-37.

[10]周海霞,李原,阮积晨,等.大剂量阿糖胞苷治疗儿童白血病的不良反应防治[J].浙江医学,2005,27(4):299-300.

[11]王耀平,刘斌清,夏文浪,等.12例急性非淋巴细胞性白血病患儿应用大剂量阿糖胞苷初步小结[J].中华血液学杂志,1994,15(2):94.

[12]卫凤桂,张辉,陈福雄,等.超大剂量阿糖胞苷在小儿急性髓细胞白血病的治疗探讨[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2008,13(1):14-17.

[13]Bishop TF, Matthews JP, Young GA, et al. A randomized study of high dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia [J]. Blood,1996,87:1710.

[14]杨蓉,谢晓恬,蒋莎义,等.阿糖胞苷代谢关键酶活性与大剂量阿糖胞苷治疗时药物血浓度关系研究[J].中国肿瘤临床,2010,37(13):742-748.

（收稿日期：2011-04-22）