细胞免疫治疗在肿瘤治疗中的应用

【摘要】 目前细胞免疫治疗技术已应用于肿瘤的治疗，尤其是具有肿瘤抗原特异性的 T细胞过继免疫疗法不仅可以在体外实验中诱导肿瘤细胞死亡， 而且在临床试验中证实有较好的治疗效果，有望成为从基因水平上解决肿瘤疾病的前沿武器。本文对近年来细胞免疫治疗在肿瘤治疗中的应用进行综述。

【关键词】 细胞免疫治疗； 过继性免疫治疗

【中图分类号】R473.5 【文献标识码】A 【文章编号】1003-8183（2013）11-0087-02

肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一，传统的肿瘤治疗手段，包括手术、化疗与放疗，由于不能杀死全部肿瘤细胞，多数患者仍不能免于复发或转移的发生 。作为现代肿瘤治疗的第 4种模式，肿瘤的细胞免疫治疗被越来越多的患者接受。细胞免疫治疗是指向肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞， 通过直接杀伤肿瘤或激发机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞达到治疗肿瘤的目的。本文将对肿瘤细胞免疫治疗中的部分细胞作一简要介绍。

1 LAK细胞

Grimm 等首先证明使用 IL-2 能够激活人外周血淋巴细胞产生 LAK 细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞），这类细胞对人肿瘤细胞系具有杀伤功能。Rosenberg等首次应用 LAK细

胞/IL-2 联合治疗晚期转移性肾癌和黑色素瘤取得了较好的效果，大约15-20%的肿瘤患者表现为部分缓解或完全缓解[1]。LAK细胞抗肿瘤具有如下特点：前体细胞具有异质性，包括 NK细胞和 T 细胞；发挥杀伤活性不需要抗原的致敏，并无组织相容性抗原的限制；可以杀伤对 NK 细胞不敏感的肿瘤细胞，但对正常细胞无杀伤作用；杀伤作用需要细胞因子的激活，以IL-2的激活作用最强。LAK细胞是目前应用较广、疗效明确的肿瘤过继性细胞治疗方法。

2 CIK细胞

细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cells， CIK细胞）是由细胞因子在体外诱导人外周血单个核细胞而获得的一群异质细胞， CIK细胞兼具 T淋巴细胞强大的抗瘤活性和 NK 细胞的非 MHC 限制性杀瘤等优点，并且具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广及对正常骨髓造血前体细胞毒性小等特点。NKT 细胞和 CTL 细胞是 CIK 细胞中对

肿瘤细胞具有杀伤作用的主要成分。下面分别介绍一下这两种细胞的作用机制及研究现状。

2.1 NKT细胞：NKT细胞是同时具有 T细胞和NK细胞特点的淋巴细胞，与CD4+和 CD8+T细胞需要识别抗原肽不同，NKT细胞可以识别合成的糖脂抗原、α-神经酰胺和MHCⅠ类分子。活化后的 NKT细胞可以表现出对多种肿瘤NK样的细胞毒活性，作用机制包括穿孔素/颗粒酶，Fas 配体，或肿瘤坏死因子（TNF）相关凋亡诱导配体（TRAIL）等细胞死亡诱导方式[2]。临床研究表明，利用 NKT细胞治疗多发性骨髓瘤、肺癌、头颈部肿瘤等实体瘤取得了较好的治疗效果。

2.2 CTL 细胞：细胞毒性 T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocyte，CTL细胞）是机体抗肿瘤反应中最主要的效应细胞，由肿瘤特异性抗原激活并赋予其抗肿瘤的特异性。临床试验中，用外周血淋巴细胞来源的 CTL细胞用于治疗晚期转移性黑色素瘤，取得了显著的治疗效果，但CTL细胞发挥抗肿瘤作用需要肿瘤细胞表达其特异性的抗原，丢失特异性抗原的肿瘤细胞无法被 CTL细胞识别而继续生长，表达特异性抗原的正常细胞可以被特异性的 CTL细胞杀伤，这就影响了 CTL细胞治疗肿瘤的应用。

3 TIL 细胞

肿瘤浸润 T淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL细胞）是一群存在于肿瘤间质中的异质性淋巴细胞， 在体内聚集到肿瘤部位的能力强于LAK和NK，仅杀伤其抗原特异性的肿瘤细胞，而对其他组织来源的肿瘤细胞无杀伤作用。但有研究表明，TIL细胞对肿瘤患者的临床治疗效果不佳，这可能与治疗前患者的体内免疫状态有关。如果使用 TIL细胞进行过继转输治疗前，使用化疗药物对患者进行预处理，可以增强 TIL 细胞的抗肿瘤反应[3]。体外分离、 扩增肿瘤特异性T细胞的技术问题严重影响临床实验的开展，仅有30%-40%的组织标本可以分离得到足够的 T 细胞，并且整个实验流程复杂、繁琐，需要大量的人力、物力，并且需要大约6 周的时间才能够实现 T细胞的回输。

4 基因修饰的T 细胞

使用体外扩增的 LAK、CIK或 TIL细胞进行过继转输用于肿瘤的治疗虽然取得了一定的抗肿瘤效果，但是由于体外分离和扩增技术的问题使 TIL 细胞应用受到了一定的限制。 基因修饰的 T细胞可以解决上述问题，即将抗体对肿瘤抗原的高度亲和性和T淋巴细胞的杀伤机制相结合，利用工程技术构建表达嵌合受体的逆转录病毒载体，体外转染T细胞，然后过继回输到体内发挥抗肿瘤作用。使用 anti-MART-1 TCR 修饰的 T 细胞治疗黑色素瘤患者，15 例受试者中有 2 例患者的 T 细胞仅在体外培养 6-9 天进行回输，表现出较好的抗肿瘤反应。基因修饰T细胞过继回输可能存在一些安全性问题，针对这个问题，有研究者采用 TK 自杀基因在适当的时候对那些过量的 T 细胞进行自我毁灭。

5 结语

肿瘤的细胞免疫治疗关键问题在于寻找到安全有效的免疫效应细胞，如治疗中使用的T 细胞应靶向多个肿瘤靶点、具有复合抗癌机制、能在体内长期存活，并建立高效快速的 T 细胞体外筛选扩增技术；相信随着研究的深入，这些技术问题将会逐步解决，肿瘤免疫治疗也将取得更大的成功。

参考文献

[1] 程民. 一种新的人NK细胞系的建立、特征及抗肿瘤效应研究[D]. 中国科学技术大学，2010

[2] Wilson. Janus-like role of regulatory iNKT cells in autoimmune disease[J]. Nat Rev Immunol.2003， 3（3）： 211-22

[3] 张毅.肿瘤的细胞免疫治疗[J].郑州大学学报医学版. 2011， 46（2）：165-169