IL―7RA、IL―2RA基因多态性和多发性硬化

时间:2022-02-14 12:09:14

【摘 要】多发性硬化(mutiple sclerosis,MS)是一种慢性的中枢神经系统脱髓鞘疾病。MS病因复杂,目前主要认为与遗传易感性、环境因素、自身免疫等有关。遗传基因多态性与多发性硬化的关系倍受关注,近年来研究发现白细胞介素7受体α链(IL-7RA)基因的rs6897932与MS易感性有相关,白细胞介素2受体α链(IL-2RA)基因的数个多态位点与MS有关。本文主要对IL-7RA和IL-2RA基因多态性与多发性硬化的关系进行综述。

【关键词】白细胞介素7受体α链;白细胞介素2受体α链;多发性硬化;单核苷酸多态性

【中图分类号】R57 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2013)03-0135-02

加拿大的CCGPMS研究[1]发现,在单卵双胞胎、双卵双胞胎、非双胞胎同胞MS发病一致率分别为25.3%、5.4%、2.9%,说明MS存在遗传现象,但不符合孟德尔遗传定律,是多基因共同作用的疾病。迄今已发现多个基因与多发性硬化发病有关,最早明确与MS易感性有关的基因是人类白细胞抗原-Ⅱ(Human Leukocyte antigen-Ⅱ,HLA-Ⅱ)基因,近几年通过全基因组关联研究(Genome Wide Association Studies,GWAS)方法发现多个非HLA基因与MS的易感性有关。国际多发性硬化遗传学协会于2007年报道IL7RA和IL2RA的数个单核苷酸多态位点(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)与多发性硬化强相关[2]。Anu Kemppinen等对10项GWAS研究综合分析[3],发现可能与MS易感性相关的基因有KIF1B、TMEM39A、IL2RA、IL7R、IL12A、CBLB等基因。这些基因多数与辅T细胞的分化及其它的细胞免疫旁路有关,而且与其它免疫性疾病亦存在关联。目前明确与MS易感性关联最强的基因是HLA-Ⅱ基因,IL-7R的rs6897932与MS也有相关,IL-2RA的数个SNP与MS有关,但不同研究结论各异。

1 IL-7R和多发性硬化

MS的发病机制中T细胞介导的细胞免疫占主导地位,而细胞因子在细胞免疫中起重要的作用。IL-7R是I型细胞因子受体家族成员,由一条特异性配体结合α链和一条共用的γ链组成。IL-7R是T、B细胞早期增殖和分化的重要细胞因子,在机体的固有免疫和抗原特异性免疫中起重要作用。IL-7 Rα通过胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin ,TSLP)通路促进原始T细胞向Th2细胞转化;通过IL-7通路增加T细胞对髓鞘碱基蛋白和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白的免疫反应[4]。IL-7RA基因位于5P13,含有8个外显子和7个内含子,全长20kbp,rs6897932位点SNP(C/T)位于6号外显子,携带C等位基因者可导致mRNA在剪接的过程中跳过6号外显子,而缺乏6号外显子的IL-7R膜表面不稳定,容易转为可溶性的受体,影响信号传导,从而影响T细胞的免疫反应[5],因此文献报道携带C等位基因者MS的发病风险增加。

2 IL-7RA基因多态性和多发性硬化

2003年Teutsch SM等在高加索人群中发现IL7Rα基因的11个新的SNP,首次报道T244I(rs6897932)与MS可能有关[6]。2007年国际多发性硬化遗传学协会通过GWAS方法发现IL7RA的rs6897932与MS强相关[2]。 Sombekke MH等发现在荷兰人群中携带CC型纯合子者MS的易感性增加,但未发现基因型和IL-7R的mRNA表达对疾病的临床表型的影响[5]。Catherine O’Doherty等对两组人群IL-7RA的SNP进行分析,发现在美国明尼斯达洲MS患者rs6897932位点携带C等位基因比例明显高于正常对照组,而在北爱尔兰人群中则无明显统计学差异[7]。L. Fang等同样认为rs6897932位点携带C等位基因使得MS的遗传易感性增加,OR值2.13,提出在亚裔人群中rs6897932位点多态性与MS易感性的关系可能比HLADRB1*1501多态性更为明显[8]。伊朗专家研究表明rs6897932位点多态性在所有MS患者和对照之间无差异,但亚组分析发现在SPMS与对照组之间有明显差异[9]。Broux B等发现携带IL-7RA的GCAC单倍体型(rs7718919、rs11567685、rs11567686、rs6897932)的病人CD4+T细胞表达IL-7RA较未携带者高,同时T细胞在胸腺的迁移亦较未携带者明显[10]。Kreft KL等通过对128个MS病人和73个对照者检测IL-7、可溶性白介素7受体α链(Soluble IL-7Rα, sIL-7 Rα)、膜结合白介素7受体α链(membrane-bound IL-7Rα,mIL-7Rα)的水平,发现MS病人的游离IL-7减少, mIL-7 Rα/sIL-7 Rα增高,携带C等位基因者的sIL-7 Rα水平较携带T等位基因者明显升高,佐证了IL-7RA基因多态性对MS病人的影响[11]。Harding K等对1003个MS病人平均随访14.1年,发现rs6897932位点多态性对疾病的残疾进程、发病年龄和继发进展时间均无影响,说明rs6897932位点多态性对MS病人临床预后无影响,但不排除在疾病的特定阶段起微效作用[12]。以上众多研究结果存在差异,说明MS存在明显的遗传异质性,单个SNP对MS的影响小。

3 IL-2R和多发性硬化

IL-2是T细胞分泌的一种重要的细胞因子,在多发性硬化的T细胞免疫中起重要作用。它可以促进T细胞的分化、增殖、调节Th1/Th2细胞的比例,是维持外周T细胞免疫耐受的重要因子,控制免疫反应[13]。IL-2R是IL-2的受体,属于I型细胞因子受体家族成员,由三条链组成:α链、β链、γ链,α链主要与IL-2R亲和力有关,β链和γ链参与IL-2R的信号传导,当三种肽链共同结合时产生高亲和力。IL-2RA基因位于10p15,含有7个内含子和8个外显子,rs2104286的SNP(A/G)及rs12722489的SNP(C/T)位于1号内含子。IL-2RA被限制水解酶切除后产生可溶性IL-2R(SIL-2R),IL-2RA基因多态对MS的影响机制尚未明确,目前认为可能是IL-2RA的基因多态影响IL-2R蛋白的表达。Maier LM等研究表明rs2104286位点携带A等位基因的MS病人血中SIL-2RA水平升高,而且SIL-2RA在恶性型MS及MS疾病进展时明显升高,SIL-2RA竞争性与IL-2结合,使IL-2与IL-2R结合减少,抑制IL-2信号通路[14]。

4 IL-2RA基因多态性和多发性硬化

Matesanz等在高加索人群中对IL2RA的4个SNP与MS的关系进行研究,发现rs1570538与MS易感性相关[15]。而Devindri Perera等发现在澳大利亚人群中rs2104286和rs791589与MS易感性有关[16]。Mar??a LC等发现在西班牙人群中IL-2RA的rs2104286和rs11594656/rs35285258与MS易感性有关,IL2/IL21的rs6822844可能与MS有关,而IL2RB与MS无明显相关[13]。Rubio JP等和Alcina A等两组研究则发现IL-2RA基因多态性与MS的易感性无关[17-18]。Babron MC等应用GWAS方法研究发现rs2256774和rs3118470的SNP组合与MS有强相关,而单个的SNP如rs2104286与MS的关联性较小[19]。Maier LM等发现IL-2RA不仅与MS及T1D有关,同时存在遗传异质性,rs41295061与T1D有关,与MS无相关,rs11594656位点携带A等位基因者对T1D易感,对MS有保护作用,rs2104286位点携带A等位基因者对T1D及MS均易感[14]。国际多发性硬化遗传学协会报道IL2RA的SNPs(位于10P15上的rs12722489及rs2104286)与多发性硬化强相关,进一步研究表明rs2104286起主导作用,rs12722489与MS的相关可能是通过与rs2104286之间的连锁不平衡起作用[2,20]。Harding K等对1003个MS病人平均随访14.1年,发现rs2014286对MS的疾病进程和预后无影响[12]。因此,目前多数专家认为IL-2RA的rs2104286、rs12722489与MS的易感性有关,其它位点与MS的相关性不明确。

5 总结和展望

MS是遗传易感性和环境因素共同作用导致免疫紊乱而发病,MS的遗传易感性是复杂多样,存在遗传异质性。单一基因的SNP对MS的疾病进程影响小,目前认为是由多种微效基因共同发挥作用。IL-7RA和IL-2RA与MS易感性有关,但今后需要更大样本、不同人种的基因分析来证实,需要多种基因联合分析,需要进一步对其如何发挥调节免疫作用进行分子机制上的研究。

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作者简介:

许国荣,福建医科大学附属第一医院,福建,福州350000,该研究受福建省卫生厅青年课题资助(课题号:2009-2-11)

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